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Estudio comparativo de la eficacia de la utilización de análogos agonistas y antagonistas de la GnRH en ciclos de inseminación artificial

Objetivo: Valorar la eficacia de la utilización de análogos agonistas y antagonistas de la GnRH en ciclos de inseminación artificial conyugal estimulados con FSHr.   Diseño del estudio: Estudio prospectivo y randomizado realizado entre enero de 2009 y diciembre de 2010.   Ámbito: Centro privado de reproducción.   Características de la población estudiada: 315 parejas con diagnóstico de esterilidad primaria de causa no filiada con criterios de inclusión para IAC. Se excluyen pacientes con diagnóstico de SOPQ y endometriosis.   Intervención: Se crearon 3 grupos con 105 parejas en cada grupo distribuidas aleatoriamente. El grupo de análogos agonistas recibió tratamiento con nafarelina 200 mcg / 12 horas a partir del día 21 del ciclo (pauta larga) y a partir del 3er día del siguiente ciclo se añadían 112,5 unidades de folitropina alfa sc / 24 horas El grupo de antagonistas inició 112,5 unidades de folitropina alfa sc / 24 horas a partir del tercer día de ciclo y cuando al menos un folículo alcanzaba el tamaño de 15 mm, se añadía Cetrorelix 0,25 mg sc / día hasta finalizar la estimulación. Un tercer grupo recibió desde el 3er día de ciclo folitropina alfa 112,5 unidades sc / 24 horas como tratamiento único. En los tres grupos las dosis posteriores se ajustaban en función del desarrollo folicular.   Variables principales de valoración: dosis FSH, días de tratamiento, niveles estradiol, número de folículos > 16 mm, tasa embarazos, gestación evolutiva, tasa abortos, tasa gestaciones múltiples, incidencia de SHO.   Resultados: El grupo de pacientes tratados conjuntamente con Nafarelina y folitropina alfa presenta un incremento significativo del nº de gestaciones, gestaciones evolutivas y unidades de FSH utilizadas. No existen diferencias entre los grupos tratados con antagonistas y con FSH sola.   Conclusiones: la utilización conjunta de Nafarelina y folitropina alfa obtiene un incremento significativo en la tasa de gestación, gestación evolutiva y unidades de FSH, sin conllevar un incremento en el nº de gestaciones múltiples.

Objective: to assess the efficacy of the use of GnRH agonist and GnRH antagonist in artificial insemination cycles stimulated with FSHr. Design: prospective randomized control trial carried out between January 2009 and December 2010. Settings: private fertility centre. Patients: 315 couples with unexplained infertility with inclusion criteria for IUI. Patients with diagnosis of PCOS and endometriosis were excluded. Intervention: patients were randomized in 3 groups. Group 1 (GnRH agonist) started treatment with Nafarelin (200 mcg / 12 hours) in day 21 of cycle, and in third day of next cycle 112,5 units of follitropin alfa were added to the treatment. Group 2 (GnRH antagonist) started treatment in third day of cycle with 112,5 units of follitropin alfa and when at least one follicle reach the size of 15mm, Cetrorelix 0,25 mg sc / day was added until the end of treatment. Group 3 (FSHr) started treatment in third day of cycle with 112,5 units of follitropin alfa as monotherapy. In the three groups, dose of FSHr were adjusted depending on follicular development. Main outcome measures: FSHr dose, days of treatment, estradiol levels, number of follicles > 16 mm, pregnancy rates, ongoing pregnancy rate, abortion rate, multiple pregnancy rate and incidence of OHSS. Results: patients in group 1 (GnRH agonist) showed a significant increase in pregnancy rate, ongoing pregnancy rate and units of FSHr used. No differences were found between group 2 and 3. Conclusions: the use of GnRh agonist joint to FSHr in IUI cycles, obtain a significant increase in pregnancy rate, evolutive pregnancy rate and number of units of FSHr used without increase the number of multiple pregnancies.
Autores:
Joan Carrera-Rotllan y cols.
Joan Carrera-Rotllan, a,d Lluis Estrada-García, b Neus Cuberas Mas a, Emma Albia Real a, Maria Fernandez Reig. c a Unitat Endocrinologia Ginecològica. Torras i Bages 4. 08500 - Vic. España b Servei de Neurofisiologia. Hospital Universitari de Tarragona Joan XXIII, Dr. Mallafré 4, 43007 – Tarragona. España c Unitat de Reproducció Humana i Diagnòstic Genètic Clínica Girona. Joan Maragall 26. 17002 – Girona. España d autor responsable de la correspondencia.
Cita:
Sin_contenido


Introducción



 



La inseminación intrauterina (IUI) es una de las técnicas de reproducción más utilizadas. La primera descripción de su utilización se remonta hacia el año 1800, (1). Su uso se generalizo a partir de los años 90 cuando diversos estudios demostraron que la combinación de la superestimulación e IUI obtenía una tasa de gestación 4 veces superior a la IUI aislada (2). Este incremento viene dado por el aumento del nº de ovocitos fecundables y por el hecho de evitar factores que pueden impedir la progresión de los espermatozoides como la acidez vaginal y la hostilidad del moco cervical.



No obstante y a pesar los esfuerzos realizados para mejorar las tasas de gestación, los resultados obtenidos siguen siendo poco satisfactorios. Así, aunque las tasas de embarazo presentan amplias fluctuaciones según autores y tratamientos realizados, usualmente se acepta como satisfactoria una tasa de embarazo alrededor del 10%. (3)



Debido a estos escasos resultados y a la presencia de una elevada tasa de gestaciones múltiples, algunos autores han definido a la IAC como un pobre sustituto de la FIV (4) y se ha llegado a discutir la validez de su utilización.



Uno de los problemas de la estimulación ovárica y que contribuye a la baja tasa de gestación, es el aumento prematuro del pico de LH y la luteinización prematura que ello conlleva (5). Estudios previos en ciclos de IAC en casos de esterilidad de causa no filiada, han estudiado el efecto de la adición de un agonista o de un antagonista de la GnRH para suprimir la ocurrencia de la luteinización prematura (6,7,8) y valorar su efecto sobre la tasa de gestación. En ambos grupos el fenómeno de luteinización prematura disminuye de forma significativa. No obstante, y a pesar de esa disminución, estos trabajos presentan unos resultados dispares en cuanto al éxito de los tratamientos.



Otro punto a mejorar en los ciclos de inseminación artificial es el riesgo de gestación múltiple y el síndrome de hiperestimulación ovárica. El aumento en el número de ovocitos maduros obtenidos tanto con la utilización de agonistas como con antagonistas, se ha asociado con un aumento de la tasa de gestación múltiple y del síndrome de hiperestimulación ovárica, aunque también con amplias fluctuaciones dependiendo de los autores. (6)



Pocos estudios se han realizado que comparen de forma prospectiva y randomizada el uso de análogos agonistas y antagonistas de la GnRH en ciclos de inseminación artificial estimulados con gonadotrofinas recombinantes (FSHr). El objetivo de este trabajo es valorar la eficacia del uso de análogos agonistas y antagonistas de la GnRH en ciclos de inseminación artificial conyugal estimulados con FSHr.



 





 



 



Material y métodos



Estudio prospectivo y randomizado realizado entre enero de 2009 y diciembre de 2010, en un centro privado de reproducción asistida.



Se incluyeron en el estudio 315 parejas con diagnostico de esterilidad primaria de más de 1 año de evolución y con un estudio de esterilidad en parámetros de normalidad. El estudio realizado consistía en una anamnesis, seminograma, ecografía vaginal histerosalpingografía y análisis hormonal en 3er día de ciclo con determinación de FSH, LH, 17B Estradiol, TSH, Prolactina, Testosterona y DHEAS. En todos los casos el REM era > 3 millones. Mediante determinación de progesterona en 2ª fase del ciclo, se determinó que las pacientes tenían ciclos ovulatorios. Se estableció como límite de edad femenina los 40 años. Fueron excluidas del estudio las pacientes con niveles de FSH en 3er día > 12, pacientes con diagnóstico de SOPQ, endometriosis y IMC < 18 o > 30. En todas las parejas era el primer ciclo de tratamiento. Se limitó el estudio al 1er ciclo de IAC en cada pareja para limitar el efecto que sobre sucesivos ciclos pudieran tener variables como procesos de ansiedad y valoración de la evolución del primer proceso.



Las parejas fueron informadas del objetivo del estudio y dieron su consentimiento por escrito. El CEIC de la Unidad dio la aprobación para la realización del estudio. Se distribuyeron de manera aleatoria 105 parejas en cada grupo de estudio. Para lograr un mismo número de pacientes en cada grupo se efectúo una aleatorización por bloques aleatorios permutados con ocultación de la asignación. Se utilizó una tabla de permutaciones al azar de tres elementos, para que el mismo número de participantes fueran asignados a cada uno de los tres grupos de tratamiento.



Los datos fueron analizados mediante el paquete estadístico SPSS 15.0. Se han utilizado la prueba exacta de Fisher y pruebas basadas en el Chi cuadrado para comparar las variables cualitativas. Y para las variables cuantitativas la prueba de Kruskal-Wallis y si esta muestra diferencias la prueba U de Mann-Whitney entre los distintos tratamientos.



Las pacientes del grupo 1 (grupo agonista + FSHr) recibieron tratamiento con nafarelina (Synarel) 200 mcg / 12 horas a partir de los 21 días del ciclo (protocolo pauta larga) y a partir del 3er día del ciclo se añadían 112,5 unidades de folitropina alfa sc / 24 horas (Gonal). A partir de la cuarta dosis de folitropina se iniciaban los controles ecográficos de la evolución folicular (ecografía transvaginal) y analíticos (estradiol) ajustándose la dosis de folitropina en función de los resultados. Las pacientes del grupo 2 (grupo antagonista + FSHr) iniciaron tratamiento con 112,5 unidades de folitropina alfa en el 3er día del ciclo. A partir de la cuarta dosis de folitropina se iniciaban los controles ecográficos de la evolución folicular (ecografía transvaginal) y analíticos (estradiol) ajustándose la dosis de folitropina en función de los resultados. Cuando al menos 1 folículo alcanzaba el tamaño de 15 mm, se añadía al tratamiento una dosis diaria de 0,25 mg de Cetrorelix (Cetrotide) hasta el día de inducción de la ovulación.



Las pacientes del grupo 3 (FSHr sola) iniciaron tratamiento con 112,5 unidades de folitropina alfa en el 3er día del ciclo. A partir de la cuarta dosis de folitropina se iniciaban los controles ecográficos de la evolución folicular (ecografía transvaginal) y analíticos (estradiol) ajustándose la dosis de folitropina en función de los resultados.



En los 3 grupos cuando al menos 1 folículo alcanzaba el tamaño de 17 mm se procedía a la inducción de la ovulación con 250 ug de hCGr (Ovitrelle) por vía subcutánea. La inseminación se realizaba a las 36 horas de la inyección de hCG.



Los ciclos eran cancelados cuando a los 14 días de estimulación no se obtenía ningún folículo > 15 mm o bien si existían más de 4 folículos con un tamaño superior a 17 mm y/o los niveles de estradiol eran > 1000 pg/ml.



En el grupo 1, 97 pacientes completaron el tratamiento. En este grupo se cancelaron 4 ciclos por alta respuesta (más de 4 folículos y/o niveles estradiol > 1000), 3 por baja respuesta y 1 pareja abandonó el tratamiento. En el grupo 2, 95 pacientes completaron el estudio, 4 pacientes fueron cancelados por alta respuesta, 4 por baja respuesta y 2 por abandono del tratamiento. En el grupo 3, 92 pacientes completaron el estudio, 3 fueron canceladas por alta respuesta, 7 por baja respuesta y 3 abandonaron el tratamiento.



 



Preparación semen e inseminación intrauterina



Las muestras de semen eran obtenidas por masturbación después de 2-4 días de abstinencia sexual. Después de la licuefacción, la muestra se preparaba mediante centrifugación en gradientes (SpermGrad™ gradient material in G-IVF™ Plus-medium Vitrolife Ab, Gothenburg, Sweden). La inseminación se realizaba con un catéter de inseminación intrauterina (Labotech) con una jeringa de 1ml. Se introducía el catéter a través del canal cervical y la muestra seminal se colocaba dentro de la cavidad uterina. El proceso era controlado ecograficamente, El volumen de inseminación era de 0,5 ml. Después de la inseminación la paciente permanecía durante 15 minutos en posición de decúbito supino en la camilla.



A partir del día de la inseminación se realizaba soporte de fase lútea mediante progesterona 200 mg / 12 horas vía vaginal.



 



A los 14 días de haber realizado la inseminación, se procedía a la determinación de b-hCG en sangre. Se determinaba la existencia de una gestación evolutiva, cuando a las 7 semanas de amenorrea ecograficamente se objetivaba la presencia de 1 o más embriones con frecuencia cardiaca positiva.



 



Resultados



En los 3 grupos no ha habido diferencias significativas en cuanto a edad, niveles de FSH en 3er día de ciclo, niveles de estradiol en el día de b-hCG, REM en el momento de la inseminación, síndrome de hiperestimulación ovárica, y número de folículos de > 16 mm. (Tabla 4). Las tasas de embarazo presentan diferencias significativas según el tipo de tratamiento, de esta forma las pacientes del grupo 1 (agonistas) presentan un incremento significativo en el número de embarazos (p<0,001) y en el número de embarazos evolutivos respecto a los otros 2 grupos. (p<0,01) (Tablas 1 y 2, Figuras 1 y 2) No se han hallado diferencias significativas entre la tasa de embarazo y gestación evolutiva entre los grupos 2 y 3. No se han hallado diferencias significativas en el número de gestaciones múltiples en los 3 grupos (Tabla 3 y Figura 3).



Se han hallado diferencias significativas en cuanto a unidades de FSH utilizadas, siendo los tratamientos de los grupos 1 y 2 los que más unidades de FSH han necesitado (p<0,01),y tamaño endometrial en el que el grupo 1 presenta un tamaño significativamente mayor (p<0,01).











 



No se han hallado diferencias significativas entre el número y las causas de abandono o suspensión del tratamiento en los 3 grupos.





Discusión



Las tasas de gestación obtenidas en los ciclos de inseminación artificial han sido objeto de amplio debate, debido a su baja efectividad y al riesgo de gestación múltiple. Por estos motivos, algunos autores han llegado incluso a cuestionar su utilización. El pico de LH prematuro y la luteinización prematura han condicionado los resultados de esta técnica. La utilización de análogos agonistas y antagonistas de la GnRH al evitar estos fenómenos debería contribuir a un incremento de la tasa de gestación. Trabajos previos realizados en ciclos de inseminación utilizando agonistas o antagonistas, han presentado resultados contradictorios, con resultados favorables o contrarios a su utilización (9,10). No obstante, en ciclos de FIV, los agonistas siguen presentado una mayor tasa de gestación. En este trabajo se ha querido valorar en un estudio prospectivo y randomizado, si la utilización conjunta con FSHr de un agonista o un antagonista de la GnRH, comparado con un grupo de pacientes que solo utilizan FSHr, mejoraba la efectividad del procedimiento de inseminación artificial y el efecto sobre la tasa de gestación múltiple y SHO.



Los resultados obtenidos demuestran que las pacientes tratadas con un agonista de la GnRH presentan una mayor tasa de embarazo y de embarazos evolutivos, sin presentar un incremento en la tasa de embarazos múltiples y SHO. No se han hallado diferencias significativas entre las pacientes tratadas con antagonistas o FSHr sola, aunque existe una mayor tasa de gestación en el grupo tratado sólo con FSHr.



Varias causas podrían explicar las diferencias halladas entre los 3 grupos. Una de las causas estaría relacionada con el efecto de los diferentes tratamientos sobre el desarrollo folicular. Así, en ciclos de FIV se ha comprobado que la utilización de agonistas produce un crecimiento folicular sincrónico, mientras que los ciclos con antagonistas presentan un crecimiento más asincrónico. Existe controversia sobre sí esta asincronía podría afectar a la calidad ovocitaria. (11)



Otra causa estaría relacionada con la síntesis hormonal a nivel ovárico. De esta forma se ha descrito que la utilización de antagonistas de la GnRH provoca una disminución en la producción de estrógenos y de otros factores hormonales a nivel de las células de la granulosa como el VEGF. La disminución de la esteroidogenesis podría afectar de forma negativa a la calidad ovocitaria (12) mientras que el VEGF desarrolla un papel fundamental en el desarrollo y maduración folicular (13) Este efecto negativo no existiría en el caso de los agonistas.



La implantación embrionaria es otro de los factores que podría explicar la diferente eficacia de los tratamientos, de esta forma la implantación embrionaria podría estar afectada por el uso de antagonistas. Así diversos estudios experimentales han evidenciado que la GnRH desempeña un papel fundamental en el proceso de degradación tisular ocasionado por la implantación embrionaria, y este proceso podría estar interferido por los antagonistas de la GnRH . (14)





Finalmente, el desarrollo embrionario podría estar afectado por los antagonistas, puesto que el cultivo in Vitro de embriones de ratón con antagonistas de la GnRH tiene un claro efecto nocivo para el desarrollo embrionario. (15)



Este conjunto de posibles efectos nocivos sobre ovocitos, embrión y endometrio podría explicar también porque incluso el grupo de FSHr sola obtiene, en este estudio, un porcentaje ligeramente superior en alguno de los resultados.



Un aspecto a destacar en este estudio, es el relativo bajo porcentaje de embarazos obtenido en el grupo de antagonistas respecto a trabajos previos (9,16) aunque varios trabajos recientes presentan unos resultados similares a los aquí expuestos en el grupo tratado con antagonistas (17,18) Varios factores podrían explicar estas diferencias, Entre ellos uno de los factores sería la población seleccionada, con trabajos con resultados favorables a antagonistas que incluirían población subfèrtil más que infértil, con una duración inferior en el tiempo de busqueda gestacional (16). Otro factor podría ser la utilización de una estimulación ovárica más intensa en los trabajos favorables a antagonistas, con un mayor número de folículos > 16 mm al finalizar el tratamiento y la realización de varios ciclos en cada paciente, teniendo presente que la tasa de gestación acumulada y la tasa de gestación por ciclo son conceptos diferentes. (10)



 



Conclusión: este trabajo muestra que la utilización conjunta de un agonista de la GnRH con FSHr en ciclos de inseminación artificial, incrementa de forma significativa la tasa de gestación y de embarazos evolutivos, sin aumentar los casos de SHO y de gestación múltiple. Los antagonistas de la GnRH presentan una tasa de gestación y de embarazos evolutivos similar a la del grupo tratado con FSHr sola.



 


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Referencias bibliográficas:

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