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Editorial

Relativo a la Preservación de la Fertilidad

Autores:
Justo. Callejo Olmos
1. Oktay K. Spontaneous conceptions and live birth after heterotopic ovarian transplantation: is there a germline stem cell connection? Hum Reprod 2006;21(6):1345-8. 2. Oktay K, Türkçüo?lu I, Rodriguez-Wallberg KA. Four spontaneous pregnancies and three live births following subcutaneous transplantation of frozen banked ovarian tissue: what is the explanation? Fertil Steril 2011;95(2):804e7-10. 3. Johnson J, Canning J, Kaneko T, Pru JK, Tilly JL. Germline stem cells and follicular renewalin the postnatal mammalian ovary. Nature 2004;6979(428):145-50. 4. Johnson J, Bagley J, Skaznik-Wikiel M, Lee HJ, Adams GB, Niikura Y et al. Oocyte generation in adult mammalian ovaries by putative germ cells in bone marrow and peripheral blood. Cell 2005;122:303-15. 5. Krotz SP, Robins JC, Ferruccio TM, Moore R, Steinhoff MM, Morgan JR, Carson S. In vitro maturation of oocytes via the pre-fabricated self-assembled artificial human ovary. J Assist Reprod Genet 2010;27:743–50. 6. Picton HM, Harris SE, MuruviW, Chambers EL. The in vitro growth and maturation of follicles. Reproduction. 2008;136:703–15.
Cita:
Sin_contenido


Fue en 1953 cuando el Dr. Jerome K. Sherman, uno de los pioneros americanos en la congelación de esperma, introduce las bases para esta técnica y demuestra, por primera vez, que el esperma humano congelado, al descongelarse, es capaz de fertilizar un óvulo e inducir su desarrollo normal. Una década más tarde, en 1963, durante el 11° Congreso Internacional de Genética, ya es evidente el gran interés acerca de las posibilidad de los bancos de esperma, pero no fue hasta el inicio de los de los años 70, cuando se inauguró el primero de esos bancos de esperma. Durante estas casi dos décadas, los inconvenientes habían sido de tipo ético, religioso, moral o legal…, pero, en absoluto de tipo técnico. En este contexto, Cappy Rothman y Charles Sims, en su práctica médica, valoran y ponen de manifiesto, el trauma psicológico de la esterilización masculina cuando esta se realizaba por indicaciones médicas y, en 1977, a través del California Cryobank proponen una forma de mitigar este impacto negativo, ofreciendo a estos hombres una opción para mantener su capacidad de procrear. El plan era simple: antes de que se realizara el proceso de esterilización, los hombres depositarían muestras de su esperma en el Banco de Esperma para congelarlo y almacenarlo. En el futuro, si decidían que querían ser padres, podrían recuperar su semen congelado y procrear un hijo o hijos por medio de la inseminación artificial: estamos ya hablando de Preservación de la Fertilidad.





En más de 50 años no ha habido grades aportaciones en la idea o técnica para Preservación de la Fertilidad en varones. Naturalmente, esta opción no era válida para el prepuber y tampoco había un procedimiento similar para aplicarlo a la mujer.





No es hasta la segunda mitad de la década de los años 90 cuando empieza a aparecer una demanda social y médica que pueda ofrecer a la mujer una opción similar a la que tenía el varón. Esta necesidad viene, fundamentalmente, de la mano de los buenos resultados que están obteniendo nuestros compañeros oncólogos en sus tratamientos. En estos momentos se presentan ya, tasas de curación (o “pacientes libres de enfermedad”) del 70 al 80 por ciento de los casos. Se estima además, que el 25 por ciento de los diagnósticos de cáncer en la mujer, se realizan en una edad en la que pueden no haber completado su deseo genésico. Sin embargo, el gran inconveniente de estos resultados, es la especial acción gonadotóxica de los tratamientos oncológicos y que, como consecuencia, llevan a estas mujeres a un eventual fallo ovárico prematuro (FOP) y la consiguiente esterilidad.

En este contexto se inician los primeros trabajos y estudios experimentales encaminados a la congelación de tejido ovárico para su posterior reimplante. La idea es similar a la de la congelación de semen: obtengamos el tejido ovárico antes de que sufran la agresión del tratamiento y, cuando la paciente esté libre de enfermedad, si se da el FOP y la paciente desea una gestación, podremos proceder al reimplante. Había que aprender acerca de las mejores opciones para la obtención de tejido, como conservarlo, reimplantarlo y como tratar el reimplante. Afortunadamente, la técnica para la criopreservación de otros tejidos, era una realidad ya constatada con resultados excelentes en otras especialidades y, técnicamente, la congelación y descongelación de tejido ovárico tampoco fue un problema.

En la actualidad, tenemos ya noticia de más de veinte recién nacidos vivos procedentes de esta técnica. Los resultados son alentadores, pero todavía no podemos ir más allá de considerarla una técnica experimental. Podríamos decir que las ventajas de la criopreservación de tejido ovárico se centran en que no requiere intervalo de tiempo antes de iniciar la quimioterapia, puede aplicarse en niñas y adolescentes, es indiferente, que haya pareja o no con proyecto parental y se puede indicar de forma concomitante con la criopreservación de ovocitos y con la maduración in vitro (MIV). El principal inconveniente es que precisa de una intervención quirúrgica.

De forma paralela, en 1986, tenemos noticia del primer recién nacido tras criopreservación de ovocitos humanos, pero la técnica tiene poca ascendencia debido a la baja eficacia demostrada frente a la criopreservación de embriones. En 2006 se publicaron tasas de gestación del 1-2% tras la transferencia de embriones derivados de criopreservación de ovocitos. Es en estos momentos cuando hace eclosión la vitrificación de ovocitos, ofreciendo unos resultados muy próximos a los obtenidos con ovocitos “en fresco”. En nuestros días se calcula que se necesitan 12 ovocitos en MII para obtener un 59% de posibilidades de gestación y que para llegar a un 80% necesitaremos unos 20 ovocitos MII. Dicho de otra forma, la posibilidad de embarazo por ovocito descongelado (desvitrificado) es del 4-6 por ciento.





Las ventajas de la vitrificación de ovocitos es que no precisa pareja con proyecto parental y tampoco precisa intervención quirúrgica. Los inconvenientes son: 1) hay que hacer una estimulación ovárica y por lo tanto no es adecuada para niñas prepúberes, 2) requerirá un intervalo de dos semanas aproximadamente antes de iniciar la quimioterapia y 3) contará con la reticencia de algunos oncólogos en los casos de tumores hormonodependientes.



La vitrificación de ovocitos se erige en el procedimiento más sólido para la Preservación de la Fertilidad en nuestros días y aparece como solución a la creciente demanda de una Preservación de la Fertilidad de causa social. Al respecto, diremos que este término ha sido criticado por entender que genera “falsas expectativas” y se han propuesto otros como Preservación de la Fertilidad por causas no médicas, o bien Preservación de la Fertilidad relacionada con la edad. Desde mi punto de vista, esta última propuesta, que nos viene desde la ESRHE, explica de una forma muy precisa cual es el soporte para la indicación del procedimiento cuando no hay una indicación médica.



También la congelación de embriones tiene unos excelentes resultados. En el caso de la vitrificación estos vienen de la mano de la alta tasa de supervivencia en la descongelación. Aún así, no disponemos datos, en términos de rendimiento por ovocito MII obtenido y embarazo, para comparar este procedimiento con la vitrificación de ovocitos y, salvo que aparezcan resultados que los mejoren, la vitrificación de embriones se verá desplazada por esta última. La ventaja de la vitrificación de embriones es que no precisa intervención quirúrgica. Los inconvenientes, al margen de que se precisa pareja con proyecto parental, son las mismos que la de la vitrificación de ovocitos.

Por último, comentar que, recientemente, se incorpora al arsenal de procedimientos para la Preservación de la Fertilidad en la mujer, la maduración in vitro (MIV). La idea es recuperar ovocitos inmaduros, madurarlos in vitro y una vez maduros vitrificarlos. Para ello podríamos incluso prescindir de la estimulación ovárica, favoreciendo las circunstancias que lo impiden (premura en iniciar la quimioterapia, p. e.), o simplemente constituirse como técnica adyuvante para mejorar las posibilidades de la criopreservación de ovocitos, incrementando la tasa de ovocitos MII recuperados, o bien obtener los ovocitos inmaduros a partir del tejido ovárico obtenido para criopreservarlo, obteniendo así un número de MII vitrificados de forma adicional al tejido congelado. Por otro lado decir que, a pesar de que los resultados iniciales de la MIV eran muy esperanzadores, la elevada tasa de aborto constituye hoy en día uno de los mayores obstáculos para la práctica de la MIV de forma más generalizada. Además, las series presentadas son todavía muy limitadas, por lo debe considerarse como una técnica experimental.

Así pues, los procedimientos disponibles en la actualidad para la Preservación de la Fertilidad los podríamos agrupar de la siguiente forma





1. Quimioprofilaxis: Análogos de la GNRH



2. Métodos Quirúrgicos: Traquelectomía, Transposición ovárica intrabdominal



3. Criopreservación:

        - Semen

        - Ovocitos

        - Maduración in vitro (MIV)

        - Embriones

       - Tejido ovárico



De los análogos de la GnRH diremos que, tras treinta años de experiencia, a falta de unos resultados convincentes, han agotado sus posibilidades en esta indicación. Pocos grupos persisten en su uso y, en la actualidad, las guías clínicas americanas lo presentan como un procedimiento que no dispone de suficiente evidencia como para ser aplicado.





La trasposición ovárica laparoscópica tiene su eclosión en la década de los 90. Presenta unos resultados desiguales según diferentes series, pero su principal inconveniente es que queda limitada a aquellas pacientes con una indicación de radioterapia pélvica y no tributarias de quimioterapia. Pocos casos quedan enmarcados en estas circunstancias. Considerar que se puede aprovechar esta maniobra quirúrgica para tener acceso a tejido ovárico y almacenarlo y/o obtener material para MIV.





Respecto a la traquelectomía comentar que esta técnica quirúrgica fue descrita en 1994 por Daniel Dargent y que presenta unos resultados aceptables, pero deberemos tener presente que sus indicaciones quedan limitadas al cáncer de cérvix en estadíos iniciales.





Así, después de este breve resumen a modo de “puesta en escena”, quiero decir que, desde mi punto de vista, creo que se ha avanzado mucho en la Preservación de la Fertilidad en la mujer, pero, al mismo tiempo, no creo que los procedimientos descritos anteriormente sean la opción que presentemos a este tipo de pacientes en un futuro. Necesitamos una propuesta como la presentada por Dr. Jerome K. Sherman en 1953, a la que hacemos referencia al inicio de este texto,… pero para la mujer. Una técnica que en sesenta años no muestra grandes variaciones u otras alternativas es porque tiene el objetivo resuelto (al menos para el varón postpuber). Necesitamos un procedimiento que nos proporcione una cantidad de ovocitos MII que supere la que necesitamos para “garantizar” una gestación; en el momento que los necesitemos; que no mediatice el inicio del tratamiento oncológico; sin riesgo de reinserción de células malignas; sin interaccionar sobre la paciente con técnicas cuestionadas por el oncólogo y con unos resultados de “niño en casa” comparables a los se tengan en aquel momento en mujeres sanas menores de 35 años.

Naturalmente, no podemos predecir la línea de estudio que nos proporcione esta “herramienta maravillosa”, pero no quiero acabar sin presentarles dos apuntes, de los cuales ya hemos tenido alguna noticia, para explicar mejor de qué tipo de procedimientos podemos estar hablando.





La primera teoría la presenta Kutluk Oktay (1-2) en el 2006, quien nos habla de la posibilidad de regeneración ovocitaria apoyándose en los trabajos hechos en un modelo experimental, por Johnson J, del grupo de Jonathan L Tilly (3-4). Oktay nos presenta el caso de una mujer de 32 años, diagnosticada de un linfoma de Hodgkin, a la que se criopreservó tejido ovárico sano previamente al inicio de la quimio y radioterapia. Con posterioridad la paciente fue sometida a un trasplante de médula ósea (TMO). La mujer permaneció en fallo ovárico, sin menstruación, durante dos años y medio. A raíz del implante heterotópico de tejido ovárico (suprapúbico subcutáneo), se comprobó la presencia de función ovárica en el reimplante a los pocos meses y la mujer quedó gestante en dos ocasiones en los tres meses siguientes, de forma espontánea. En un período de 5 años la paciente concibió, también de forma espontánea en 4 ocasiones y dio a luz a 3 recién nacidos. El ovario in situ permanecía “atrófico” aunque se observó actividad folicular ocasional simultáneamente al injerto.





“Este caso hace reflexionar sobre la necesidad de ser cauteloso a la hora de afirmar el origen de la gestación en una paciente sometida a un reimplante ovárico”, plantea Oktay al mismo tiempo que establece un paralelismo con la estrategia en los tratamientos para ciertas enfermedades hematológicas mediante el TMO. En esencia los oncólogos: 1) inducen una anemia aplásica, 2) obtienen células pluripotenciales (+CD34) que van a ser las precursoras de las diferentes estirpes de células hematológicas, 3) las amplifican y las reintroducen en el paciente afecto, que permanece aplásico. Pero esto no es suficiente, se necesita la celda medular (médula ósea) para que se produzca esta diferenciación y, además, se precisarán una serie de factores ce crecimiento, interleukinas, etc. (GM-CSF; G-CSF; IL-3;IL-6; IL-9), para que, ahora ya si, se inicie la diferenciación y se generen unas células hematológicas sanas.

En el trabajo de Johnson, se explica la existencia de producción de oocitos en el ratón adulto y que las células germinales madre se podrían originar en la médula ósea, a partir de las células pluripotenciales. El mismo grupo habla de la desaparición de la expresión de marcadores de células germinales y el no restablecimiento de dichos marcadores con la administración de estrógenos y progesterona. La propuesta de Oktay es que esto es lo que sucede en la mujer sometida a un TMO. Habla de una posible conexión entre el ovario y la médula ósea con una reserva periférica de células madre germinales o precursoras de estas, (podría ser también que simplemente que el ovario residual actuara de celda medular). Pero todavía nos faltarían una serie de factores no esteroideos para que se diferencien las células germinales. Estos los va aportar el tejido ovárico reimplantado y, es por ello, que no importa el lugar de reinserción de este tejido. Tras dos años y medio de fallo ovárico y a raíz de una reinserción heterotópica de tejido ovárico que había sido criopreservado, en el ovario residual, células germinales inician su proceso de maduración. ¿Son supervivientes a una terapia mieloablativa o fruto de una diferenciación de células pluripotenciales?





Desde luego, la segunda línea sobre la que tenemos referencia y que quiero presentar, requiere menos esfuerzos imaginativos, o digamos que me parece más próxima. Nos estamos refiriendo a la maduración de folículos primordiales a partir de fragmentos de tejido ovárico, de modo que nos permita la utilización de una reserva significativa de estos para MIV (no ya desde la VG sino desde los folículos primordiales) y obtener así, la cantidad necesaria de MII que cumplan nuestras expectativas.





Recientemente, Stephan P Krotz, del grupo de Sandra Carson (5), comunica el primer éxito de los cultivos tridimensionales (3D), con la consecución de la maduración de folículo antral temprano (menor de 10 mm) hasta ovocitos MII. Este grupo consigue que interactúen, crezcan y se mantengan en funcionamiento, las tres estirpes celulares del ovario: el ovocito, la granulosa y la teca. Hablan, por primera vez del ovario artificial.

En el 2008 Helen Picton (6) ya había trazado la hoja de ruta para la maduración in vitro desde el folículo primordial hasta el ovocito MII. Esta requiere cuatro fases: 1) cultivo de folículos primordiales en tiras de tejido ovárico; 2) aislamiento y maduración de los folículos secundarios hasta folículos antrales; 3) maduración y esteroidogénesis de células somáticas (teca y granulosa); 4) maduración nuclear y citoplasmática de los ovocitos en estado de VG hasta la MII.





Para simplificar diremos que la fase 1 ya es una realidad desde el 2008 y de la fase 4 ya hemos hablado anteriormente en el apartado de MIV. La gran dificultad está en la expansión (el volumen o la tercera dimensión) que necesitan las células de la granulosa y la teca para continuar el proceso de maduración. La solución que presenta el grupo de Sandra Carson a través de los cultivos tridimensionales y los logros conseguidos, nos aproximan a las respuestas que precisan las fases 2 y 3.





Para finalizar quisiera subrayar que, en absoluto, he pretendido presentar a cualquiera de estas dos líneas como las opciones para una solución definitiva o, como menos, contundente. El objetivo es señalar que, a la vista del rendimiento de los procedimientos que actualmente disponemos, la investigación para la solución a la Preservación de la Fertilidad en la mujer, no ha hecho más que empezar.


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Referencias bibliográficas:

Oktay K. Spontaneous conceptions and live birth after heterotopic ovarian transplantation: is there a germline stem cell connection? Hum Reprod 2006;21(6):1345-8. Oktay K, Türkçüo?lu I, Rodriguez-Wallberg KA. Four spontaneous pregnancies and three live births following subcutaneous transplantation of frozen banked ovarian tissue: what is the explanation? Fertil Steril 2011;95(2):804e7-10. Johnson J, Canning J, Kaneko T, Pru JK, Tilly JL. Germline stem cells and follicular renewalin the postnatal mammalian ovary. Nature 2004;6979(428):145-50. Johnson J, Bagley J, Skaznik-Wikiel M, Lee HJ, Adams GB, Niikura Y et al. Oocyte generation in adult mammalian ovaries by putative germ cells in bone marrow and peripheral blood. Cell 2005;122:303-15. Krotz SP, Robins JC, Ferruccio TM, Moore R, Steinhoff MM, Morgan JR, Carson S. In vitro maturation of oocytes via the pre-fabricated self-assembled artificial human ovary. J Assist Reprod Genet 2010;27:743–50. Picton HM, Harris SE, MuruviW, Chambers EL. The in vitro growth and maturation of follicles. Reproduction. 2008;136:703–15.

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