Edición actual: Marzo 2011 - Volumen 28 - Nº 1
 ISSN 1695-3703
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IBECS (Biblioteca Nacional de Ciencias de la Salud del Instituto de Salud Carlos III)
MEDES (Medicina en español)

Elena Fernández Sánchez1

(+) et al. (Ver autores)

Efecto de los niveles séricos de estradiol el día de la administración de la hCG en la tasa de embarazo en ciclos de fecundación in Vitro

Elena Fernández Sánchez1


La estimulación ovárica controlada tiene como objetivo primario la obtención de una cohorte de folículos maduros para FIV. Esto conduce invariablemente a un incremento de hasta 3-10 veces los niveles fisiológicos de estradiol en comparación con un ciclo no estimulado (1, 2).

 

Debido a que los cambios cíclicos endometriales están regulados por las hormonas esteroideas, y al importante papel vasodilatador y angiogénico de los estrógenos (3), se ha postulado que estos niveles suprafisiológicos pueden ejercer un efecto deletéreo sobre la receptividad endometrial (2) y/o la calidad embrionaria (4).

 

Estos efectos no deseados se han descrito principalmente en el subgrupo de “alta respuesta” aunque la definición de alta respuesta no es homogénea y los puntos de corte del nivel de estradiol son elegidos de forma arbitraria.

 

Así, Bo Sun Joo et al. (3) establece que el rango óptimo de estradiol para la consecución de un embarazo es de 3000-4000 pg/ml en mujeres menores de 38 años y de 2000-3000 pg/ml en las mayores de 38 y Kyrou et al (5) marca el límite en más de 2446 pg/ml y de forma independiente de la edad, sugiriendo un potencial efecto negativo en el grupo clasificado como altas respondedoras donde a pesar de un incremento en el número de embriones clasificados como de alta calidad, no observa un incremento en las tasas de embarazo.

 

Sin embargo, en una reciente revisión sistemática, Kosmas et al. (6) concluye que con los estudios disponibles hasta la fecha, no existe evidencia de calidad suficiente para relacionar los niveles de estradiol el día de la hCG con el éxito en las técnicas de reproducción asistida.

 

El objetivo principal de este estudio es valorar la relación entre los niveles de estradiol el día de la administración de la hCG en ciclos bajo protocolo largo con análogos agonistas y la tasa de embarazo en las pacientes que acuden a nuestra consulta. De forma secundaria valoraremos la relación con la tasa de recién nacido vivo.

 

MATERIAL Y MÉTODOS

Características de las pacientes

Se revisaron de forma retrospectiva un total de 573 ciclos consecutivos de FIV realizados del 1 de Enero del 2008 al 31 de Diciembre del 2009, resultantes tras excluir:

 

ciclos de donación ovocitos y DPI (se realizan en centros concertados)

edad ≤18 y ≥41

segundos ciclos y sucesivos

protocolo de estimulación diferentes al largo con análogos agonistas

ciclos cancelados por riesgo de hiperestimulación, baja respuesta, caída de estradiol, o causas accidentales, al no llegar a punción

ciclos donde no se realizó la transferencia por detención del desarrollo embrionario, fallo de fecundación, no obtención de ovocitos en la punción, o por causas accidentales

Protocolo de estimulación

En todas las pacientes se llevó a cabo un protocolo largo con agonistas de la GnRh (Decapeptyl®, Ipsen Pharma, Barcelona; Synarel, Pfizer®, Alcobendas, Madrid).

 

El análogo se inició a dosis estándar en fase lútea media del ciclo anterior y se redujo a la mitad de dosis tras comprobación de la supresión hipofisaria (E2≤50 pg/ml y ausencia de folículos mayores de 10 mm en ecografía transvaginal) en el segundo ó tercer día del ciclo tras lo cual se inició la administración de FSH recombinante (Gonal-f®, Merck-Serono, España o Puregón®, Schering-Plough, España) y HMG (Menopur®, Ferring, España). La dosis se estableció en función de las características basales de la paciente (edad, FSH basal, IMC, recuento de folículos antrales y antecedentes personales así como la etiología de la esterilidad) y se ajustó si era preciso a partir del sexto día de estimulación en función de los controles ecográficos y de los niveles de estradiol sérico (realizados en cada control ecográfico y el día de la administración de la hCG).

 

La ovulación se desencadenó en todas ellas con 6500 UI de hCG recombinante (Ovitrelle ®, Merck-Serono, Madrid, España) cuando ecográficamente se determinó la presencia de ≥2 folículos de ≥18mm.

 

FIV/TE

La punción ovárica ecoguiada se llevó a cabo 34-36 horas después. La madurez ovocitaria se valoró según los criterios establecidos por Veeck (7). Los ovocitos fueron inseminados a las 4-6 horas tras la captación mediante inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI), cocultivo con espermatozoides móviles (FIV) o de forma mixta (FIV/ICSI). La transferencia embrionaria de 1, 2 o 3 embriones se llevó a cabo en día 2 o día 3 de desarrollo embrionario.

Definimos tasa de gestación clínica como presencia de 1, 2 o 3 embriones con actividad cardíaca positiva en ecografía a las 5-6 semanas de la captación ovocitaria; tasa de implantación como el cociente entre el número de sacos gestacionales visibles ecográficamente y el número de embriones transferidos y tasa de recién nacido vivo como el número de recién nacido vivo en casa por ciclo.

 

Soporte de fase lútea

En todas las pacientes el soporte de fase lútea se llevó a cabo con la administración intravaginal de 600 µg de progesterona micronizada (Utrogestán®, SEID o Progeffik®, Effik) empezando el día siguiente a la captación ovocitaria hasta la semana 11 de gestación o hasta la confirmación de ausencia de gestación.

 

Determinación hormonal

Los niveles séricos de estradiol se determinaron el primer día de la estimulación ovárica y en cada uno de los controles ecográficos que se realizaron hasta el día de la administración de la hCG. Esta determinación se realizó mediante el método de inmunoelectroluminiscencia (ECLIA, Cobas 6000, Roche).

 

Analisis estadístico

El análisis estadístico se llevo a cabo con el paquete SPSS-15.0. para Windows. Las variables categóricas fueron analizadas en forma de tabla de frecuencias mediante test χ2 y en el análisis de percentiles se utilizó la Prueba de tendencia lineal de Mantel- Haenszel. Las variables cuantitativas que siguen una distribución normal se analizaron mediante el T-test para muestras independientes y mediante la prueba U de Mann-Whitney para aquellas que no siguen una distribución normal. En el análisis de percentiles se utilizó el análisis de la variancia (ANOVA) para una muestra y en aquellos casos en que no se cumplieron las condiciones de aplicación, el test no paramétrico de Jonckheere-Terpstra. Los percentiles fueron definidos según el método de Tukey. Todos los test se calcularon bilateralmente con un intervalo de confianza del 95% (p<0,05). Los valores vienen expresados como media (SD=desviación estándar) si siguen distribución normal o mediana (IQR=rango intercuartílico) si no siguen distribución normal.

Características de las pacientes y resultados globales (pulse para ampliar)RESULTADOS

La media de edad fue de 35 años (SD=3,63). La mediana de la concentración de estradiol el día de la hCG fue de 2100 pg/ml (IQR=1476-3100 pg/ml) y la mediana del número de ovocitos fue de 9 (IQR= 5-13). La tasa de implantación fue del 24,16%, la tasa de embarazo del 36,2% (208/573) y de recién nacido vivo del 30,2% (173/573). Hubo un 15,4% de abortos (32/208) y 1,4% de gestaciones ectópicas (3/208). De las 173 gestaciones evolutivas un 72,3 % de gestaciones únicas (125/173) y un 27,7% de gestaciones gemelares (48/173). Se realizó FIV convencional en el 45,9%, ICSI en el 33,2% y FIV/ICSI en el 20,9% de los casos.

La causa más frecuente de esterilidad en nuestro medio fue el factor masculino (38,5%), seguido de la esterilidad de origen desconocido (28,2%), tubárica (13,7%), mixtas (7,7%), SOP (5,6%), endometriosis (4,6%) y otras causas femeninas (1,8%). (Tabla 1)

 

La tabla 2 recoge las características de las pacientes, etiología de la esterilidad, técnica utilizada y resultados de las que consiguieron embarazo y de las que no lo hicieron.

 

Las pacientes embarazadas son de menor edad (34,19 vs 35,44; p<0,001); tienen un menor IMC (23,03 vs 24,02; p= 0,04); presentaron mayores niveles de estradiol el día de la hCG (2479 pg/ml vs 1961 pg/ml; p<0,001) y obtuvieron un mayor número de ovocitos el día de la punción ovárica (10 vs 8; p=0,001). A pesar de obtener un mayor número de ovocitos en las pacientes que quedaron gestantes, no se encontraron diferencias en el número de embriones transferidos (2,11 vs 2,09; p=0,723).

 

Para valorar que nivel de estradiol puede comprometer el resultado estratificamos los niveles de estradiol en percentiles. Los resultados obtenidos se muestran en la tabla 3. El grupo 1 corresponde a los valores inferiores al percentil 25(< 1476 pg/ml); el grupo 2 a los valores comprendidos entre el percentil 25 y el percentil 75 (1476-3100 pg/ml) y el grupo 3, a los valores situados por encima del percentil 75 (> 3100 pg/ml).

 

Gráfico 1. Tasa de Gestación (%) en función de la edad (años) y grupo con percentiles (estradiol pg/ml)   (Pulse para ampliar)Como se observa en la tabla el número de ovocitos recuperados en la captación (4 vs 9 vs 15; p<0,001), la tasa de implantación (19,37% vs 24,54% vs 29,17%; p=0,001) y la tasa tanto de embarazo (24,6% vs 36,2% vs 48,5%; p<0,001) como de recién nacido vivo (19,7% vs 30,7% vs 39,2%; p<0,001) fue mayor en el grupo con mayores niveles de estradiol aunque es en este grupo donde encontramos una menor edad media de las pacientes (35,9 vs 34,9 vs 34,1; p<0,001) y una media de embriones transferidos mayor (1,8 vs 2,17 vs 2,24; p<0,001). En un análisis post-hoc, al comparar las pacientes con concentraciones de estradiol inferiores a 1476 pg/ml (grupo 1) y las pacientes con concentraciones entre 1476 y 3100 pg/ml (grupo 2), observamos los mismos resultados que cuando comparamos los tres grupos de percentiles. Al analizar las pacientes con niveles de estradiol entre 1476-3100 pg/ml (grupo 2) y aquellas con niveles de estradiol superiores a 3100 pg/ml (grupo 3), se observa que a partir de 1476 pg/ml de estradiol se mantiene la tendencia creciente descrita anteriormente, aunque de forma no significativa, tanto en la tasa de implantación (24,54% vs 29,17%; p= 0,067) como en la tasa de recién nacido vivo (30,7% vs 39%, p=0,099). La tasa de embarazo es mayor en el grupo 3 (36,2% vs 48,5%, p=0,015) a pesar de un número similar de embriones transferidos (2,17 vs 2,24, p=0,301). Es de nuevo en este grupo donde encontramos a las pacientes más jóvenes y donde se recuperan mayor número de ovocitos.

 

Debido a la importancia de la edad materna en el pronóstico reproductivo, investigamos el efecto de la concentración de estradiol el día de la hCG en función de la edad, <38 y >= de 38 años. Los resultados se muestran el la tabla 4 y 5. En el subgrupo de pacientes menores de 38 años los resultados son superponibles a los obtenidos en el análisis global, salvo que a partir de 1476 pg/ml de estradiol, la diferencia de edad aunque tiende a ser menor, no es significativa (33,22 vs 32,64; p=0,101) (Gráfico 1). En las pacientes mayores de 38 años, a pesar de no ser significativa, encontramos de nuevo una mayor tasa de embarazo y tasa de recién nacido vivo en el subgrupo que alcanza mayores niveles de estradiol el día de la administración de hCG tanto si comparamos los tres grupos de forma conjunta como por separado. En ambos grupos etarios el número de ovocitos recuperados se relaciona de forma significativa con la concentración de estradiol alcanzada.

Diferencias en las características de las pacientes embarazadas y no embarazadas

DISCUSIÓN

La estimulación ovárica controlada (EOC) es un paso imprescindible en las técnicas actuales de reproducción asistida para la obtención de una cohorte folicular madura. Esto se asocia indefectiblemente a niveles suprafisiológicos de estradiol, de hasta 10 veces más de los alcanzados durante un ciclo natural (1,2).

 

Y aunque es bien conocido el papel del estradiol como potente agente vasodilatador y angiogénico a nivel endometrial (3), necesario para una adecuada implantación embrionaria, el papel de los niveles elevados de estradiol durante los ciclos de reproducción asistida ha sido objeto de debate y controversia durante años.

Así mientras algunos autores (8,9,10,11) encuentran una asociación negativa entre los niveles elevados de E2 el día de la hCG y la tasa de embarazo por alteración endometrial, otros encuentran una relación positiva (12,13,14) ya que estos niveles reflejarían una mejor respuesta a la estimulación y por lo tanto, la existencia de ovocitos con mayor capacidad de desarrollo. Otros autores sin embargo no encuentran relación en ningún sentido (15, 16).

Los estudios disponibles hasta la fecha difieren en los puntos de corte de los niveles de estradiol el día de la administración de la hCG utilizados, la mayoría de ellos seleccionados de forma arbitraria, lo que dificulta la interpretación de los datos. Simon et al. (9) consideran alta respondedora a partir de 2200 pg/ml y Sharara y McClamrock (15) a partir de 3000 pg/ml; Bo Sun Joo et al. (3) establece 5 grupos de forma aleatoria (<1000 pg/ml, 1000-2000 pg/ml, 2000-3000 pg/ml, 3000-4000 pg/ml y > 4000 pg/ml) y Gelety y Buyalos (17) compara a pacientes con niveles de estradiol > de 5000 pg/ml con un grupo control con estradiol < 3500 pg/ml.

 

La realización del análisis de percentiles, a pesar de no existir aún un criterio uniformemente aceptado, proporciona un instrumento de cuantificación más objetivo. (5,6,8,11,13,18) y Papageorgious et al (12) utiliza curvas de percentiles (p10, p50, p90) de los niveles de estradiol sérico a lo largo de la estimulación. Nosotros hemos utilizamos el análisis de percentiles para clasificar a las pacientes en tres grupos según los niveles de estradiol alcanzados el día de la administración de la hCG (<1476, 1476-3100, >3100 pg/ml). Los mayores niveles de estradiol observados en nuestra población pueden ser debidos al diferente protocolo de estimulación ovárica utilizado (análogos agonistas vs análogos antagonistas) o al distinto método de medición de la concentración de estradiol en sangre (14).

Comparación según los niveles en percentiles de estradiol el día de la administración de la hCG en mujeres con 38 años o más (pulse para ampliar)

Nuestros resultados muestran un incremento significativo tanto del número de ovocitos obtenidos el día de la captación como de la tasa de gestación a medida que se incrementan los niveles de estradiol aunque es importante destacar que los mayores niveles de estradiol se obtienen en las pacientes más jóvenes. También encontramos una mayor tasa de recién nacido vivo a mayor nivel de estradiol (p<0,001), aunque esta significación se pierde al comparar el grupo 2 y 3(30,7% vs 39,2%; p=0,092).

 

Estos datos coinciden con los aportados por Chenette et al. (18). Evaluó de forma retrospectiva a 141 pacientes que realizaron ciclo de FIV bajo protocolo largo con agonistas de la GnRH y HMG. Encontró que el número de ovocitos obtenidos y el número de embriones era proporcional al estradiol máximo y que el porcentaje máximo de gestación se obtenía en las pacientes que alcanzaban mayores niveles de estradiol.

Kyrou et al. (5) no encuentra diferencias en la tasa de gestación entre los tres grupos descritos a pesar de que el número de ovocitos y el score de calidad embrionaria es mayor en el grupo de mayor nivel de estradiol, relacionándolo con los mayores niveles de progesterona encontrados en ese grupo y su efecto negativo sobre la receptividad endometrial. Papageorgious (12) encuentra mejores resultados (expresados en número de ovocitos, número total de embriones y embriones de alta calidad) en las pacientes con niveles de estradiol >p90 tanto el día 5 de la estimulación como el día de la hCG y en todos los grupos etarios.

 

A diferencia de Blazar et al. (14) y Bo Sun Joo et al. (3) que encuentran un techo a partir del cual incrementos en los niveles de estradiol no se acompañan de incrementos en la tasa de embarazo, nosotros encontramos una tendencia lineal continua positiva que se mantiene incluso con concentraciones por encima del percentil 90 (3920 pg/ml).

 

Nuestra mayor tasa de gestación en el grupo>3100 podría estar influenciada por una menor edad media de las pacientes en ese grupo ya que a pesar de que el número de embriones transferidos y la tasa de implantación se incrementa también progresivamente con los niveles de estradiol, a partir de 1476 pg/ml las diferencias no son estadísticamente significativas.

 

Otro hallazgo interesante es que el efecto del nivel de estradiol el día de la administración de la hCG parece estar relacionado con la edad de la mujer. Así, en menores de 38 años los resultados son superponibles a los hallados en el análisis global, de manera que el número de ovocitos y la tasa de gestación clínica se incrementa progresivamente a medida que lo hacen los niveles de estradiol. En mayores de 38 años, el número de ovocitos es mayor a mayor nivel de estradiol, y la tasa de implantación, la tasa de embarazo y de recién nacido vivo también se incrementa, aunque este incremento no es significativo. Sin embargo, estos resultados pueden estar condicionados por el escaso tamaño muestral de este subgrupo.

 

Bo Sun Joo (3) propone un rango óptimo de estradiol para la consecución del embarazo que es edad-dependiente. Así, en menores de 38 años sería de 3000-4000 pg/ml y en mayores de 38 de 2000-3000 pg/ml. Papageorgious (12), de forma retrospectiva, recoge los datos de 765 pacientes (905 ciclos) con protocolo largo o corto con agonistas, las divide en tres grupos en función de la edad (<35, 35-38 y >38) y realiza una curva de percentiles valorando los niveles de estradiol del día 5 de estimulación al día de la administración de la hCG. Es en el grupo de menor edad donde encuentra los mayores niveles de estradiol y el mayor número de ovocitos maduros y las pacientes con niveles de estradiol >p90, las que presentan mejores resultados.

 

El principal mecanismo propuesto para explicar el efecto deletéreo de los niveles elevados de estradiol sobre los resultados de las técnicas de reproducción asistida es una disminución en la receptividad endometrial (8, 9, 11, 13, 19).

Aunque los niveles suprafisiológicos pueden conducir a una alteración en el ratio estradiol/progesterona o a una alteración a nivel de receptor endometrial, nuestros resultados no lo corroboran ya que la tasa de implantación, y en todos los grupos de edad, se incrementa con el incremento de los niveles de estradiol.

 

Otro aspecto que ha preocupado de siempre es la relación de niveles elevados de estradiol con el riesgo de desarrollar síndrome de hiperestimulación ovárica. En nuestro estudio se registraron 5 casos, 2 casos leves (ambas con gestación evolutiva y con una concentración de estradiol de 3602 pg/ml y 4561 pg/ml respectivamente) y 3 casos moderados que requirieron ingreso (2 con gestación evolutiva y 2100 pg/ml y 2200 pg/ml de estradiol respectivamente y una que no gestó con niveles de estradiol de 3090 pg/ml).

 

Los resultados de nuestro estudio aportan una relación en sentido positivo entre los niveles de estradiol el día de la hCG y la tasa de embarazo así como de recién nacido vivo. Mayores niveles de estradiol predicen la obtención de un mayor número de ovocitos y consecuentemente un mayor número de embriones para transferir sin un mayor riesgo de complicaciones como el SHO, lo que permite la consecución de una mayor tasa de embarazo y de recién nacido vivo por lo que proponemos que los niveles de estradiol no sean criterio exclusivo de cancelación del ciclo. Otro hallazgo es que estos resultados son independientes de la edad, encontrando beneficio tanto en las mayores como en las menores de 38 años, aunque es en estas últimas donde las diferencias entre percentiles se mantienen de forma significativa. Por lo tanto, los efectos negativos descritos por diversos autores asociados a los niveles elevados de estradiol quedarían compensados por una mejor respuesta a la estimulación. Serían precisos estudios con mayor tamaño muestral y de carácter prospectivos para corroborar estos resultados.

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