Edición actual: Septiembre 2011 - Volumen 28 - Nº 3
 ISSN 1695-3703
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IBECS (Biblioteca Nacional de Ciencias de la Salud del Instituto de Salud Carlos III)
MEDES (Medicina en español)

David R. Medrum

(+) et al. (Ver autores)

El QUIÉN, POR QUÉ, QUÉ, CUANDO, DÓNDE y CÓMO de los registros de ensayos clínicos

David R. Medrum


El “QUIÉN”, por supuesto, es la OMS (la Organización Mundial de la Salud), que empezó a preocuparse viendo que se evita publicar muchos ensayos clínicos cuyos resultados son negativos o cuyos hallazgos son contrarios a los objetivos establecidos para el desarrollo de los productos de las agencias patrocinadoras (1). Ocultar los resultados negativos de un ensayo tiene el efecto de sobrevalorar los resultados positivos (o negativos) de una intervención que afecta a la salud. Se han producido ejemplos trágicos de complicaciones serias, e incluso mortales, donde luego se ha sabido que los patrocinadores de los ensayos no habían revelado sus resultados adversos ni al público ni a las autoridades reguladoras. Estas omisiones han abierto el camino a que se produzcan otros acontecimientos, algunos con desenlace mortal, que hubieran podido ser evitados. A raíz de esto, se ha sugerido el registro obligatorio de todo ensayo clínico de manera proscriptiva antes de la inscripción de los sujetos y la publicación de los resultados en el mismo registro, para poder tener la seguridad de que todos los ensayos, y sus resultados, vean la luz del día. De esta manera, los resultados de todos los ensayos estarán disponibles para que investigadores y agencias regulatorias los puedan cotejar, para poder calcular mejor el impacto de un intervención. Esto haría posible disponer de información verídica sobre los riesgos que conlleva una intervención determinada, ayudaría a decidir la interrupción de un ensayo en caso necesario, o la modificación de la aplicación de la intervención. La OMS ha desempeñado un papel fundamental en establecer el proceso de registro, y actualmente tiene abierto un portal en línea, la Plataforma Internacional Para el Registro de Ensayos Clínicos (International Clinical Trial Registry Platform, o la ICTRP), con una única base de datos donde se recopila información sobre todos los ensayos registrados en el mundo (2). La OMS asimismo ha definido los criterios mínimos que han de reunir los registros de ensayos clínicos para ser aceptados como Registros Primarios de la Red de Registros de la OMS.

¿QUIÉNES más han desempeñado un papel importante en este proceso? El Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (International Committee of Medical Journal Editors, o el ICMJE) es un grupo de editores de revistas médicas generalistas o de organizaciones, como la Asociación Mundial de Editores Médicos (World Association of Medical Editors), que se reúnen anualmente y financian el trabajo de establecer unos requerimientos unificados para manuscritos sometidos para consideración para publicación (Uniform Requirements for Manuscripts, o URM). Los autores pueden descargar la lista de los URMs más recientes, con fecha de abril 2011 (3). Los URMs incluyen la obligación de inscribir en un registro cualquier ensayo clínico. Las indicaciones asimismo rezan, “Las revistas que son miembros del ICMJE requerirán, como condición para consideración para publicación, la inscripción de todo ensayo en un registro público de ensayos.” El ICMJE estableció este requisito el 1 de julio de 2005. Sin embargo, reconociendo que existían ensayos iniciados antes de esta fecha, la declaración del ICMJE actualmente indica, “Los miembros del ICMJE aceptarán la inscripción retrospectiva (después del inicio de la inscripción de los sujetos) de ensayos iniciados antes del 1 de julio de 2005, siempre y cuando la inscripción se haya hecho antes del envío del manuscrito.” En octubre 2008, la Asociación Mundial de la Medicina incorporó el requisito para el registro prospectivo de ensayos clínicos en la Declaración de Helsinki, una declaración deontológica para la investigación médica en sujetos humanos. Durante 15 años Fertility and Sterility ha dejado patente en las instrucciones para la preparación de manuscritos que los autores han de cumplir tanto con las URMs como la Declaración de Helsinki.

El “¿POR QUÉ?” supone la cuestión más importante y más interesante. Como ya se ha dicho, el registro de todo ensayo clínico permitirá calcular de forma más exactas los beneficios y los riesgos reales de las intervenciones que afectan a la salud humana. No obstante, el ICMJE rápidamente se ha dado cuenta de que estas medidas conllevan otra serie de beneficios:

Los autores tendrán por una parte que comprometerse de manera prospectiva a un resultado principal. Por otra, tendrán que determinar el tamaño necesario para la muestra a raíz de los cálculos del poder estadístico. Con esto se evitará en lo razonable que se llegue a una conclusión falsa de una diferencia real (error del tipo I, o alpha, normalmente con el valor de 0,5) o a una conclusión falsa de que no exista diferencia (error del tipo II, o beta, comúnmente “llamado error de poder”, con un valor del 80%), en cuanto a la magnitud de una diferencia que se quieren detectar. No se debe permitir a los autores cambiar de resultado principal cuando someten un manuscrito para publicación, ya que es sobre él que se haya basado en cálculo del poder.

Los autores también tendrán que comprometerse con un número reducido de resultados secundarios, entendiendo que los revisores puedan requerir algunos ajustes estadísticos de acuerdo con el número total de resultados que no tienen correlación entre si. Esto obligará a los autores a considerar todos los resultados esperados con mucho cuidado, ya que los no enunciados desde el principio se tendrán que considerar como hallazgos “post hoc”, y sólo se podrán usar a efectos de la planificación de trabajos posteriores para su confirmación.

También será necesario que los autores indiquen los criterios claves para inclusión y exclusión, así como de los métodos de agrupación aleatoria, y la amplitud y la naturaleza de los procedimientos utilizados para asegurar que el estudio sea ciego. Asimismo tendrán que decir si prevén utilizar análisis intermedios, y en que puntos específicos estén previstos.

Los autores tendrán que demostrar haber obtenido el visto bueno de los debidos comités de ética antes de iniciar el estudio, y someter el nombre, número de protocolo y fecha de aprobación.

Si los parámetros de un ensayo no son explicados y inscritos sin ambigüedades antes de la inscripción de los sujetos, es muy difícil para los revisores y editores comprobar la integridad del diseño del estudio y de su ejecución y análisis a efectos de decidir sobre su publicación.

Otra ventaja que ofrece un registro único es que los investigadores podrán averiguar antes de empezar un estudio si se están realizando trabajos similares. Tras comunicar con estos investigadores, es posible que decidan dedicar sus esfuerzos en otro sentido. Este proceso tendrá como resultado que todos los investigadores del mundo podrán colaborar, y así evitar duplicar esfuerzos de manera innecesaria.

¿QUÉ es un ensayo clínico? Inicialmente, en 2005 el ICMJE definió un ensayo clínico como “cualquier proyecto de investigación que de manera prospectiva asigna seres humanos a grupos o bien de intervención o bien de control para estudiar la relación de causa-efecto entre una intervención médica y un resultado que afecta la salud.” (Por “intervención” se entiende que un sujeto del estudio recibe un paso adicional más allá del tratamiento normalizado como consecuencia del diseño del estudio; es posible que otros sujetos reciban un tratamiento alternativo o sólo sean observados, como por ejemplo cuando un sujeto no recibe ningún procedimiento adicional en cumplimiento con el diseño del estudio.) En junio de 2007, el ICMJE adoptó de la definición de la OMS del ensayo clínico como “cualquier estudio de investigación que de manera prospectiva asigna a participantes humanos o grupos de humanos a recibir uno a más intervenciones relacionadas con la salud para evaluar sus efectos en los resultados de la salud. Las intervenciones relacionadas con la salud incluyen cualquier intervención utilizada para modificar resultados biomédicos o resultados asociados con la salud (por ejemplo, fármacos, procedimientos quirúrgicos, dispositivos, tratamientos que afectan el comportamiento, intervenciones dietéticas y cambios en los procesos de cuidados). Los resultados asociados con la salud incluyen todas las mediciones biomédicas o las asociadas con la salud obtenidas en pacientes o participantes, incluyendo mediciones farmacocinéticas (por ejemplo, niveles hormonales) y acontecimientos adversos” (4). Para poner un ejemplo, si un dispositivo determinado utilizado para la inyección intracitoplásmica de espermatozoides morfológicamente seleccionados (IMSI) se compara con otro dispositivo para el mismo fin para evaluar su eficiencia, o si la técnica de la IMSI se comparase con la selección de espermatozoides utilizando la magnificación de alta potencia, sería necesario registrar estos ensayos. Este último ejemplo es especialmente pertinente, ya que se han publicado muchos ensayos aleatorios sin que hubiera mención de su inscripción en registro alguno (aunque en toda justicia, tenemos que decir que uno de estos estudios se inició nada más hacerse el primer llamamiento a la inscripción de los ensayos del ICMJE en 2005). La definición ampliada de los ensayos clínicos que incluye las mediciones farmacocinéticas (4) se publicó con la intención de incluir de manera específica estudios en fase I, y se aplica a todos los ensayos clínicos que iniciaron la inscripción de sujetos a partir del 1 de julio de 2008.

Los estudios que se basan únicamente en la observación no tienen la obligación de inscribirse, ya que en ellos la asignación de la intervención médica no depende del investigador.

Es fácil contestar a la pregunta de “¿CUANDO se deben hacer la inscripción?”, ya que se ha dicho que un ensayo clínico se tiene que inscribir en el registro antes de la inscripción del primer sujeto. La fecha de inscripción es uno de los campos obligatorios, y la inscripción no se puede considerar completa hasta que no se hayan rellenado todos los campos. Los registros tienen que estar en el dominio público, y todo cambio en una inscripción tiene que ser trazable, de modo que cualquier persona del planeta pudiera averiguar el cumplimiento de cualquier ensayo clínico.

Es bastante fácil contestar al “¿DÓNDE?” y al “¿CÓMO?” también. El registro Clinicaltrials.gov es el aprobado por los Institutos Nacionales de Salud de EEUU (National Institutes of Health, o NIH). Proporciona información detallada para las personas que desean cumplir con los requisitos para someter un manuscrito para la consideración de una revista y/o satisfacer los requisitos legales establecidos por la FDA en la Ley Pública 110-85, también conocida como la FDAAA (Food and Drug Administration Amendments Act, o la Ley de Enmiendas de la FDA) (5). La FDA requiere el registro de todos los ensayos que utilizan fármacos, productos biológicos y dispositivos tanto que hayan ya recibido el sello de aprobación de la Administración, como aquellos todavía bajo investigación. Queda patente en su página web que Clinicaltrials.gov tiene por misión permitir “a organizaciones e individuos facilitar los datos requeridos por el ICMJE que, a su vez, han adoptado el conjunto de datos para el registro de ensayos (Trial Registrador Data Set, o TRDS) de la OMS.” Véase que el verbo “permitir” no implica ninguna función de fiscalización para asegurar que el TRDS se registre debidamente, y un examen somero de los ensayos inscritos revela rápidamente que es la responsabilidad de los investigadores, y no de Clinicaltrials.gov, asegurar que cada uno de los campos en el registro se complete correctamente, (aunque, sí que parece que Clinicaltrials.gov realiza algunas actividades de seguimiento de las inscripciones y puede pedir que se corrija algún parámetro incorrectamente expresado).

El TRDS de la OMS consiste en una lista con 20 campos para recopilar información sobre el estudio que se inscribe en el registro (6). Incluye los aspectos del resultado principal y los secundarios esperados (recordando que “la mayoría de los ensayos no deben de tener más de un resultado principal” y que “El cálculo del tamaño muestral se debe de basar en el resultado principal”) y el tamaño muestral calculado para que se puedan inscribir a los sujetos. Otros datos importantes son los criterios de inclusión y de exclusión, los métodos usados para las agrupaciones aleatorias de los sujetos y los métodos aplicados para cegar el estudio. Cualquier cambio en el TRDS de un ensayo tiene que llevar fecha y expresarse de tal forma que cualquier interesado pueda hacer el trazado de dichos cambios en la página web donde esté inscrito. Aparte de estos datos, que por otra parte consideramos los más importantes afín de permitir a un revisor comprobar la integridad científica de cualquier ensayo, otros datos pedidos en el TRDS son las coordenadas de una persona de contacto, que recibiría los comunicados por email de cualquier persona o ente público. Naturalmente, la contestación no es obligatoria. No todos los registros requieren el cumplimiento de todos los campos para inscribir un ensayo (“algunos registros elegirán requerir el cumplimiento de los 20 campos para aceptar la inscripción”). Una encuesta de 2001 indicó que menos de un tercio de los ensayos inscritos habían incluido datos en todos los campos sobre aspectos clínicos y metodológicos (7).

Se puede inscribir un ensayo clínico en cualquier registro oficial. El ICMJE tiene una lista de los registros que acepta que incluye todos los registros primarios de la OMS (4). Un ensayo se debe inscribir una solo vez, para evitar que el portal de búsqueda de la OMS duplique los datos en su base de datos. Es de interés notar que el Clinicaltrials.gov no está incluido como registro primario de la OMS, presumiblemente debido a diferencias de opinión sobre los criterios mínimos que deben aparecer en un registro mínimo. No obstante, ya que el ICMJE reconoce a Clinicaltrials.gov como registro válido, los usuarios pueden inscribirse en él, incluso sin el sello de aprobación de la OMS.

La FDAAA establece la obligación de enviar un resumen de los resultados de un ensayo a Clinicaltrials.gov, independientemente de si se publican o no. Las revistas miembros del ICMJE no consideran que esto suponga la publicación previa de los resultados, sino el mero cumplimiento de los requisitos de la FDA. Aparte del cumplimiento de este requisito, el ICMJE es de la opinión de que los resultados no deben publicarse sin una “revisión por pares” previa. En 2008, Clinicaltrials.gov añadió una base de datos para la publicación de los resúmenes de los resultados de los ensayos inscritos, para cumplir con lo establecido en esta materia por la FDA. Esta base de datos ofrece directrices claras sobre la definiciones de datos necesarios para informar adecuadamente sobre los “resultados básicos” de un ensayo (8). La ley establece sanciones rigurosas por el incumplimiento de los requisitos de inscripción y/o de comunicación de resultados. Un informe reciente detallado (9) examina el cumplimiento y las deficiencias de la comunicación de resultados en Clinicaltrials.gov. Reiteramos que la FDAAA establece que todo ensayo con fármacos, productos biológicos y dispositivos aprobados o bajo investigación tiene la obligación de estar inscrito en un registro y tiene que comunicar sus resultados, independientemente de si estos se publican o no en otro medio.

¿DÓNDE está el hierro? Exceptuando los requerimientos legales establecidos por la FDA, el único hierro es el de los revisores y editores. La política editorial de muchas revistas es simplemente rechazar aquellos manuscritos que no pueden demostrar que por lo menos todos los parámetros críticos del estudio hayan sido debidamente inscritos, en cumplimiento con las normas establecidas por el ICMJE. Desde julio de 2010 Fertility and Sterility ha ampliado las instrucciones que da a los autores, indicando que “todo ensayo clínico sometido para publicación tiene que demostrar que esté inscrito en el sistema de registros de los NIH (Clinicaltrials.gov), en cumplimiento con las políticas adoptadas por el ICMJE.” Información falsa sobre la inscripción de un ensayo en un registro podría resultar en la censura de todos los autores del trabajo y la prohibición de publicar en la revista durante 3 años.

¿CÓMO van las cosas? Ha llegado la hora de la verdad y no debe de sorprender a nadie que esta empresa tan ambiciosa y detallada, iniciada con el propósito de mejorar radicalmente la calidad de la investigación científica en el mundo entero, todavía no cuenta con el cumplimiento al cien por cien. Merece la pena enumerar los fallos del sistema, para que sirva de acicate a autores, editores y revisores para redoblar sus esfuerzos para subsanar la situación. La revisión de la estadística (y diseños de estudios) pone de relieve ejemplos donde existen grandes lagunas en cuanto al cumplimiento, a la vez que ilustra como algunos estudios cumplen con los requisitos establecidos casi al completo. Una mirada somera a muchas revistas revela que todavía se aceptan para publicación ensayos clínicos no inscritos.

En algunos casos de incumplimiento, el ensayo está inscrito en un registro, pero con datos inadecuados e incompletos. Las directrices del ICMJE sobre la obligación que tienen los autores de inscribir sus ensayos clínicos indican que es necesario rellenar todos los campos: “La inscripción de un ensayo que no facilita todos la información requerida recogida en los datos mínimos se considerará como incompleta.” El Comité deja muy claro cual es su posición en cuanto a la necesidad de informar sobre todos los elementos básicos: “El ICMJE ha adoptado el TRDS de la OMS, haciéndolo propio: sólo consideraremos para publicación trabajos que hayan sido inscritos por los autores desde su concepción y que hayan completado los 20 campos de datos mínimos requeridos por la OMS” (10). Clinicaltrials.gov también ofrece directrices detalladas sobre la definición de cada uno de los datos requeridos (11). Obsérvese que “resultado principal” se expresa en el singular, porque somos de la opinión que sólo se debe presentar un solo resultado como principal. El tamaño muestral se debe determinar con un cálculo de poder a raíz del resultado principal elegido. En la revisión de los parámetros estadísticos que se adjunta, el segundo ejemplo, que ponemos para ilustrar lo que NO se debe de hacer, había sido inscrito, aunque designara cuatro resultados principales, y no hiciera mención del tamaño muestral.

Una encuesta realizada por JAMA en 2009 (12) de 323 ensayos publicados en diez revistas médicas generalistas y especializadas con alto impacto indicó que sólo el 46% de ellos habían sido correctamente inscritos (permitiendo que los ensayos que no se habían inscrito en el momento de su concepción lo hicieran antes de completarse el estudio). Del total, el 28% no estaban inscritos en ningún registro, el 14% se habían inscrito después de completar el ensayo, el 13% no presentaban una descripción clara del resultado principal esperado y el 20% no presentaban la descripción del cálculo para determinar el tamaño de la muestra. El 31% de los ensayos que sí estaban correctamente inscritos presentaban discrepancias entre el resultado principal anticipado en el registro con el publicado en el artículo. En el 83% de estos artículos con discrepancias entre el resultado principal esperado y el observado, los resultados eran estadísticamente significativos, indicando que los autores habían cambiado el resultado principal al encontrar que los resultados obtenidos no llegaban a ser estadísticamente significativos. Es de suponer que si se repitiera la encuesta de JAMA hoy, los hallazgos apuntaría hacia mayor cumplimiento, aunque los resultados para las revistas que no se encuentren entre las diez primeras seguramente serán peores. Además, la encuesta de JAMA sólo contempló ensayos inscritos antes de ser completados, cuando los requisitos establecen que los ensayos clínicos han de ser inscritos antes de la inscripción de los sujetos participantes. Queda patente que el hierro de los revisores no haya tenido mucho efecto.

¿QUÉ es lo que pensamos debamos hacer?

Como rutina, los comités de revisión institucionales deben requerir información sobre los cálculos que se han utilizado para establecer el tamaño de la muestra para demostrar el resultado principal en un ensayo, y deben exigir pruebas de que un ensayo esté debidamente inscrito en un registro oficial. En cuanto se apliquen estas medidas, pronto todos los investigadores conocerán las normas en vigor.

Los autores tienen que comprobar que hayan incluido información sobre todos los puntos del TRDS de la OMS antes de inscribir a los sujetos de un ensayo. Asimismo, cuando manden un manuscrito para consideración para publicación, deben incluir el número del registro con el abstracto, tal y como lo pide el ICMJE. Los autores tienen que comprender que la correcta planificación e inscripción del ensayo constituyen los pasos más importante para su posterior publicación, ya que cada vez más los revisores tomarán en cuenta estos factores. Si los autores desconocían estos procedimientos, siempre será mejor inscribir el ensayo tarde que no inscribirlo.

Será tarea de los revisores asegurarse de que los autores hayan cumplido con las directrices establecidas, y que los ensayos clínicos estén correctamente inscritos. Con mirar la fecha de inscripción del ensayo, podrán comprobar que se haya realizado antes de la inscripción de los sujetos. Aparte de la información sobre los criterios de la inclusión y exclusión de los sujetos y los procedimientos para la aleatorización y el cegado del estudio, los datos mínimos deben incluir el tamaño muestral y la declaración del resultado principal y de los secundarios esperados. Los revisores sólo tendrán que copiar y pegar el número de inscripción del ensayo en Google para poder consultar el resumen del mismo en el registro. La revisión estadística y del diseño de estudios adjunto se recopiló para ilustrar los problemas que encuentran los revisores a la hora de comprobar la calidad de un estudio si los parámetros críticos del mismo no hayan sido inscritos prospectivamente en algún registro.

Los revisores no deben permitir que los autores cambien el resultado principal declarado en el registro. Asimismo todos los demás resultados observados, pero no declarados prospectivamente, deben considerarse hallazgos “post hoc”. Estos no se podrán considerar como conclusivos para el ensayo en cuestión, sino se utilizarán para la planificación de ensayos futuros. Los autores deben de pensar muy cuidadosamente sobre los resultados que quieren identificar como principales a la hora de inscribir un ensayo.

Aunque los editores de esta revista no hayan estudiado estos temas con la profundidad que lo han hecho las organizaciones aquí citadas, son de la opinión que la inscripción de los ensayos clínicos con una serie de datos mínimos se debe de cumplir. Todos sabemos lo es rellenar un formulario en Internet y encontrarnos bloqueados porque no habíamos rellanado todos los campos. No sería mala idea incluir estas tecnologías en las páginas web de nuestros registros para asegurar que se completen rigurosamente.

Los editores de Fertility and Sterility quisieran recordar que no se considerarán para publicación ensayos clínicos que no hayan sido previamente y debidamente inscritos en un registro oficial.

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