Edición actual: Diciembre 2011 - Volumen 28 - Nº 4
 ISSN 1695-3703
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IBECS (Biblioteca Nacional de Ciencias de la Salud del Instituto de Salud Carlos III)
MEDES (Medicina en español)

Laura Aibar Villán

(+) et al. (Ver autores)

Inducción de la ovulación con bajas dosis de FSH-HP vs hMG-HP para IA-IU en pacientes con síndrome de ovario poliquístico según un esquema de protocolo con antagonista de GnRH administrado desde el primer día de la estimulación ovárica

Laura Aibar Villán


NTRODUCCIÓN
El diagnóstico del Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP) se basa en al menos dos de los siguientes signos o síntomas consensuados en 2003 en Rotterdam (1)  por las sociedades europea (ESHRE) y americana (ASRM) de medicina reproductiva: alteraciones menstruales con oligoanovulación, hiperandrogenismo clínico y/o analítico y presencia ecográfica de al menos un ovario poliquístico (presencia de 12 o más folículos en cada ovario de 2-9 mm de diámetro o volumen ovárico incrementado >10 ml), siempre que se excluyan otros trastornos de hiperandrogenismo. Es la alteración endocrina más frecuente en la mujer, afectando al 5-10% de la población femenina. Alrededor del 60% de estas pacientes presentan problemas de esterilidad de origen anovulatorio (2).
 
El tratamiento de la esterilidad asociada a SOP se basa en inductores de la ovulación, siendo especialmente difícil conseguir desarrollos monofoliculares, ya que estos ovarios presentan una mayor sensibilidad a aquellos fármacos y a dosis convencionales existe un mayor riesgo de desarrollo multifolicular y síndrome de hiperestimulación ovárica (SHEO), mayor cantidad de embarazos múltiples y aumento en la tasa de abortos (3) . La mayoría de las pacientes con SOP son obesas (60-80%) y presentan una resistencia aumentada a la insulina, hechos que se asocian con el fracaso terapéutico de esterilidad.

En el 50% del SOP existe una hipersecreción de hormona luteinizante (LH). Este aumento de LH se ha relacionado con una baja tasa de fecundación ovocitaria, con una mayor incidencia de abortos y en definitiva de un mal desarrollo reproductivo. La liberación anticipada inadecuada de LH favorece la luteinización precoz del ovocito y por lo tanto disminuye su calidad para la fecundación (4) . Es por ello que las gonadotropinas carentes de actividad LH han sido de elección en los protocolos de inducción de la ovulación de estas pacientes con SOP (5).

Al incremento de LH en las pacientes con SOP se añade una alteración de su funcionalidad. Bergendah y Vedhuis (6)  describieron la presencia de distintas isoformas de LH y mientras que en SOP con índice de masa corporal (IMC) normal predominarían las isoformas ácidas con menor bioactividad, pero con mayor vida media y estabilidad a nivel del receptor, en el SOP con IMC elevado predominarían las isoformas básicas con mayor bioactividad, pero con menor vida media y estabilidad en su receptor. Por lo tanto, lo fundamental no sería evitar el uso de gonadotropinas sin actividad LH, sino conseguir la adecuada y necesaria funcionalidad de esta hormona durante el proceso de foliculogénesis.

El objetivo del uso de los análogos antagonistas de GnRH es, al igual que el de los agonistas, evitar niveles circulantes elevados de LH  y que se produzca un pico prematuro de LH en el curso de una estimulación ovárica controlada. Los antagonistas producen una supresión inmediata y reversible de la secreción de gonadotrofinas produciendo una disminución inmediata de las concentraciones séricas de LH y FSH.

En la inseminación artificial (IA-IU) se busca el desarrollo folicular único y tras la inducción de la ovulación se introduce el semen de la pareja (IAC) o bien el semen del donante (IAD) en la cavidad uterina. La tendencia ha sido utilizar FSH purificada a partir de orina (FSHu) y posteriormente FSH recombinante (FSHr). La gonadotropina menopáusica humana altamente purificada  o menotropina de alta pureza (hMG-HP) se ha utilizado en SOP con resultados clínicos similares (7), no encontrando diferencias en cuanto a la tasa de embarazo o de recién nacido, ni en la tasa de aborto o embarazo múltiple.

Filicori y colaboradores (8, 9), asignan a la LH un papel estimulante de folículos intermedios tras interaccionar con receptores de las células de la granulosa desarrollados previamente por la acción de la FSH, consiguiendo una mejor calidad ovocitaria. Además, la LH colaboraría en la reducción del desarrollo de folículos pequeños, favoreciendo el desarrollo monofolicular y reduciendo el riesgo de SHEO. Gracias a la potente supresión hipofisaria de LH que ejercen los antagonistas de GNRH provocaría una demanda reglada de efecto LH para poder llevar a cabo el desarrollo folicular necesario durante la inducción de la ovulación en estas pacientes.

Platteau y colaboradores (10)  compararon el uso de hMG-HP con  FSHr en la inducción de la ovulación en pacientes con SOP resistentes al citrato de clomifeno para realizar inseminación intrauterina. Encontraron similares tasas de ovulación y gestación única evolutiva, pero en el grupo de hMG-HP observaron menores tasas de SHEO y de cancelación por exceso de respuesta, debido probablemente al incremento de los niveles de LH y su papel beneficioso en la selección folicular, consiguiendo un menor número de folículos intermedios. Por lo tanto, la actividad LH presente en la hMG-HP podría ser utilizada para promover el desarrollo monofolicular en protocolos de inducción de la ovulación en mujeres con SOP que precisen tratamiento de inducción de la ovulación para IA, con la misma seguridad que las presentaciones que sólo contienen FSH.

El objetivo principal de este estudio ha sido evaluar la efectividad y seguridad de un esquema de tratamiento para inducción de la ovulación con baja dosis de gonadotropinas hMG-HP en IA-IU en pacientes diagnosticadas de SOP asociado al uso de antagonista de GnRH administrado desde el primer día de la estimulación.


MATERIAL Y MÉTODOS


Se trata de un estudio prospectivo multicéntrico realizado por el grupo AndalusIA-SOP (Figura 1) en el que se incluyeron pacientes diagnosticadas de SOP en inseminación artificial durante el año 2009 (11). Los datos obtenidos se compararon con el historial de casos de pacientes diagnosticadas de SOP resistentes al citrato de clomifeno sometidas a IA-IU en el Hospital Virgen de las Nieves de Granada publicados en el año 2009.
Criterios de inclusión: Pacientes diagnosticadas de SOP con esterilidad primaria o secundaria que cumplieron los requisitos para la inducción de ovulación para inseminación artificial  (Figuras 2 y 3).



Las pacientes siguieron un protocolo de estimulación suave con hMG-HP a dosis de 75 UI/24 h desde el 2º día de un ciclo espontáneo o provocado y revisión al 7º día cuando se evaluaba ecográficamente a la paciente y se individualizaba la dosis a administrar, con incremento o reducción si era necesario de 37.5 UI/24h, y reevaluaciones ecográficas cada 48h (step-up) junto con la administración de antagonistas de la GnRH desde el 1º día de estimulación. El grupo de FSHr siguió la misma pauta de tratamiento sin aplicar antagonista. Cuando al menos un folículo alcanzaba los 18 mm, se inducía la ovulación mediante la administración subcutánea de 250µg de hCGr y la inseminación artificial intrauterina se realizaba 36 horas después. En caso de tener > de 3 folículos mayores de 16 mm se cancelaba la inseminación. Se realizó apoyo de la fase lútea con progesterona, 200 mg/ 24 h, hasta la confirmación ecográfica de embarazo. Se indicaba determinación de HCG en orina dos semanas después de la inseminación intrauterina. En caso de positividad se realizó ecografía transvaginal a las 2-3 semanas del test de gestación positivo.  

Las variables analizadas fueron:

Variables relacionadas con el tratamiento: dosis de gonadotropinas necesaria, días de estimulación.
Variables resultado: tasa de cancelaciones, tasa de gestación clínica, tasa de gestación evolutiva, tasa de abortos.

Variables de seguridad: incidencia del Síndrome de Hiperestimulación Ovárica (SHEO).

Variables de coste-efectividad: coste por ciclo, coste por embarazo evolutivo por ciclo iniciado e inseminado.

Se realizó un análisis descriptivo, presentándose el porcentaje correspondiente para las variables cualitativas mientras que las variables cuantitativas se presentaron a través de medidas de centralización y dispersión (media ± desviación estándar). Para el análisis univariante de variables cualitativas se utilizó la prueba de Chi cuadrado o el test exacto de Fisher. La Normalidad de las variables cuantitativas se comprobó mediante el test de Kolmogorov-Smirnov, y en caso de comprobarse que la distribución no se ajustaba a la normalidad, la variable se transformó mediante logaritmo. A continuación se utilizó el test de la t-Student para el análisis univariante de variables cuantitativas. Se consideraron significativos los valores de p menores de 0,05.

Los casos se introdujeron en una base de datos que se analizaron con el programa SPSS 13.0.


RESULTADOS


Se realizaron 34 ciclos de inseminación artificial intrauterina que recibieron hMG-HP y antagonista y se compararon con 462 casos tratadas con r-FSH en el H. U. Virgen de las Nieves.


La edad media de las pacientes fue similar en ambos grupos. Se observó que el grupo de pacientes tratadas con hMG-HP necesitaron significativamente más días de estimulación, precisando por lo tanto una mayor dosis de gonadotropinas (Tabla 1).

En la tabla 2 se muestran los principales resultados de ambos estudios. De los 34 ciclos iniciados, se obtuvo embarazo clínico en 10 de ellos (29,4% de los iniciados y 38,5% de los inseminados). Se trata de una cifra estadísticamente superior a la obtenida en el grupo de FSHr, con embarazo clínico en 55 de los 462 ciclos iniciados (11,9% de los iniciados y 14,7% de los inseminados). Estas diferencias se mantuvieron estadísticamente significativas cuando se compararon los resultados del grupo de estudio solo con los obtenidos en el primer ciclo del grupo control histórico (29,4% vs  13%, p<0,05 de los iniciados y 38,5% vs 17%, p<0,05 de los inseminados). No hubo ningún aborto en el grupo de pacientes que recibieron hMG-HP, mientras que con FSHr la tasa de abortos fue del 45,5%. La tasa de gestaciones a término fue del 29.4 % por ciclo iniciado y 38.4% por ciclo inseminado en las pacientes del grupo hMG-HP, mientras que en el grupo del HVN fue del 6,5% y 8.0 % respectivamente, siendo esta diferencia significativa.

La tasa de cancelaciones fue mayor en el grupo de pacientes sometidas a tratamiento con hMG-HP (23,5% vs 19,2%), aunque no se encontraron diferencias significativas (Tabla 3). La causa de cancelación más frecuente en ambos estudios fue la respuesta folicular excesiva (62,5% en el estudio hMG-HP vs 43,8% del estudio FSHr), seguido por la respuesta folicular insuficiente (32,5% en el estudio hMG-HP vs 28,1% del estudio HVN). Tampoco se encontraron diferencias significativas entre estos subgrupos. No se registró ningún caso de Síndrome de Hiperestimulación Ovárica (SHEO) entre las pacientes sometidas a tratamiento con hMG-HP. No se recogieron datos del SHEO en el estudio del HVN.

En la tabla 4 se muestran los principales datos económicos (según los datos de coste de cada producto obtenidos del estudio económico de Wex-Wechowski (12) , basado en las presentaciones más baratas del mercado). El coste total por ciclo en el grupo de pacientes que utilizó hMG-HP fue mayor que en el grupo de pacientes del HVN (952€ vs 427,17€). Sin embargo, debido a la mayor tasa de embarazos conseguidos en el grupo de pacientes con hMG-HP, el coste por embarazo evolutivo fue menor en este grupo (3236,8€ vs 6578,42€ por ciclo iniciado).


DISCUSION


El SOP es una patología que se caracteriza desde el punto de vista endocrino por tener niveles elevados de LH, hormona que además presenta una funcionalidad anómala. Este exceso de LH, o la alteración de los pulsos de LH secretada se ha visto como una de las causas que dificulta la estimulación ovárica en estas pacientes. La administración de antagonistas en cualquier tratamiento de reproducción asistida provoca una inmediata disminución de los niveles endógenos de LH.  En nuestro estudio intentamos provocar de forma precoz una hipofisectomía médica con la administración desde el primer día de estimulación de un antagonista de la GnRH, inicialmente en su forma depot y a partir del 5º día en su forma diaria, con la intención de anular la secreción patológica de LH que presenta la paciente con SOP. Esta actuación permitiría además evitar la luteinización precoz de los folículos, fijando de un manera más precisa el momento de la inseminación intrauterina. Algunos autores han relacionado el uso de antagonistas con una peor receptividad endometrial (13)  y con una hiperactividad mitocondrial del ovocito maduro (14), lo que podría afectar a la fecundación y posterior implantación, aunque otros estudios encuentran que las tasas de embarazo clínico son similares con el uso de agonistas y antagonistas de GnRH (15).



Por otro lado en inseminación sin patología SOP se ha descrito una mayor tasa de gestación con la introducción de antagonistas en los protocolos de estimulación de la ovulación, si bien el incremento del coste no ha logrados su generalización (16).

Una vez frenada la secreción endógena de LH con los antagonistas, la actividad LH presente en las preparaciones de hMG-HP podría ser utilizada para promover la mono-ovulación en estas pacientes, disminuyendo la incidencia de embarazos múltiples y de síndrome de hiperestimulación ovárica con al menos la misma seguridad que las presentaciones que sólo contienen FSH, circunstancia ya descrita por otros autores (17).

Como se puede apreciar en nuestro estudio el uso de HMG-HP más antagonista supone un mayor número de días de estimulación, así como un mayor uso en gonadotropinas. Esto no concuerda con lo publicado por Filicori (18) y colaboradores  que compararon el uso de hMG-HP y FSHr para la estimulación de la ovulación en inseminación artificial en paciente si SOP. El uso de hMG se asoció con menor duración del tratamiento, menor dosis de gonadotropinas y menor coste. Probablemente en nuestro caso el hecho de que las pacientes estuviesen diagnosticadas de SOP y la asociación del antagonista provocó una mayor duración del ciclo.

Encontramos una mejor tasa de gestación y de niño a término con el protocolo de antagonista más HMG-HP. Llama la atención, aunque el número de casos es bajo, el no tener abortos en el protocolo estudiado, mientras que en el histórico de nuestro centro la tasa de abortos en mujeres con SOP sometidas a IA-IU es del 45.5 % similares a las observadas en otros estudios (19). Si bien la etiología no es conocida, podría obedecer a una peor receptividad endometrial. Filicori y colaboradores (20) destacaron la actividad de la LH sobre el endometrio, mejorando la receptividad endometrial, estimulando la maduración y el  crecimiento del endometrio y facilitando la implantación. El hecho de que los niveles de progesterona sean menores al final de la estimulación con hMG-HP también se ha relacionado con una mejor receptividad endometrial y una mayor tasa de gestaciones (21, 22).

A pesar del gasto inicial de gonadotropinas mayor por ciclo, debido a la alta diferencia en las tasa de gestación y niño nacido, el coste final por niño nacido es muy favorable al uso de HMG-HP (3236,8€ vs 6578,42€ por ciclo iniciado), pudiendo encontrase diferencias incluso mayores si los costes se hubieran estimado considerando las presentaciones más utilizadas en el mercado y no las más baratas. En el estudio español de De la Fuente y colaboradores (23) se evaluó la efectividad, seguridad y coste-efectividad de la hMG-HP en inseminación artificial. El coste medio del fármaco por gestación obtenida considerando la totalidad de ciclos iniciados fue de 1875,75€. Resulta un coste inferior a este estudio debido a que no se utilizaron antagonistas de le GnRH, aunque si calculamos el coste de embarazo por ciclo iniciado excluyendo el coste de los antagonistas, serían 1545,63€. Hay que señalar que la tasa de gestación clínica fue menor (11,6% vs 29,4%) y la tasa de aborto mayor (7,8% vs 0%) que en el presente estudio.

De este estudio se puede deducir que las pacientes con SOP que van a someterse a una IA-IU presentan mejores resultados en cuanto a tasas de embarazo con el protocolo propuesto de estimulación ovárica con hMG-HP junto con la frenación hipotálamo-hipofisaria de los antagonistas de la GnRH respecto al protocolo habitual con FSHr, resultando además mayor coste-efectiva.  Evidentemente, hace falta un estudio prospectivo y aleatorizado que pueda aclarar si el efecto beneficioso proviene de la asociación de ambos fármacos o si la mejoría proviene del uso del antagonista o de la  hMG-HP.

Si bien con el protocolo utilizado en este estudio no se pueden obtener conclusiones definitivas debido al escaso número de casos, los buenos resultados obtenidos abren una vía de estudio prometedora en el tratamiento del SOP.

AGRADECIMIENTOS a Laboratorios Ferring por posibilitar el encuentro de los integrantes del grupo Andalusía-SOP para su constitución, lo que nos ha permitido el intercambio de opiniones, el contraste de ideas, experiencia y resultados dentro de nuestra práctica clínica en SOP para intentar mejorar día a día la asistencia clínica de nuestras pacientes.

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