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Fertility

Los moduladores selectivos de los receptores de la progesterona en la medicina de la reproducción: farmacología, eficacia clínica y seguridad

Objetivo: Hacer un resumen del mecanismo de acción de los moduladores selectivos de los receptores de la progesterona (SPRMs en sus siglas en inglés) y evaluar la eficacia preclínica y clínica y los datos de seguridad relativos al uso potencial de estos compuestos en indicaciones ginecológicas. Diseño: Se seleccionaron artículos relevantes publicados desde 2005 con una búsqueda con PubMed, y se utilizaron las bibliografías de dichos artículos para encontraron otros trabajos de interés. Población y ámbito: No aplicable. Pacientes: No aplicable. Intervenciones: No aplicable. Resultado principal medido: No aplicable. Resultados: La mifepristona se desarrolló inicialmente como un antagonista de los receptores de la progesterona, y su uso fue aprobado para la interrupción del embarazo debido a su eficacia para este fin cuando se utiliza en conjunción con las prostaglandinas. A partir de entonces se empezaron a desarrollar los SPRMs, entre ellos el acetato de ulipristal, un anticonceptivo de emergencia eficiente. La eficacia de los SPRMs tanto en inhibir la proliferación endometrial, como en reducir lesiones endométricas en modelos animales sugiere un posible papel en el tratamiento de la endometriosis en humanos. Por último, una serie de ensayos aleatorizados, doble ciegos y controlados con placebo han demostrado la eficacia del asoprisnil, la mifepristona y los acetatos  de telapristona y de ulipristal en la reducción de leiomiomas y del volumen uterino, así como la supresión de la hemorragia en mujeres con fibroides uterinos. Conclusiones: La mifepristona en combinación con las protaglandinas ha sido aprobada para la interrupción del embarazo debido a sus características singulares en esta aplicación. El acetato de ulipristal se utiliza como anticonceptivo de emergencia. Varios otros SPRMs son prometedores como terapias farmacológicas en pacientes con endometriosis y leiomiomas.

Objective: To discuss the mechanism of action of selective progesterone receptor modulators (SPRMs) and summarize the preclinical and clinical efficacy and safety data supporting the potential use of these compounds for gynecologic indications. Design: Relevant publications from 2005 onward were identified using a PubMed search. Additional relevant articles were identified from citations within these publications. Setting: None. Patient(s): None. Intervention(s): None. Main Outcome Measure(s): None. Result(s): Mifepristone was first developed as a progesterone receptor antagonist and licensed for pregnancy termination because of the unique property of this compound to terminate pregnancy when associated with prostaglandins. Then SPRMs were developed, and among those ulipristal acetate, an efficient emergency contraceptive. Because SPRMs effectively inhibit endometrial proliferation and reduce endometriotic lesions in animal models, this suggests a possible role in the treatment of endometriosis in humans. Finally, a number of double-blind, randomized, placebo-controlled trials have demonstrated the efficacy of asoprisnil, mifepristone, telapristone acetate, and ulipristal acetate in reducing leiomyoma and uterine volume, and suppressing bleeding in women with uterine fibroids. Conclusion(s): Mifepristone in combination with prostaglandins has been licensed for pregnancy termination because of its unique ability is this area. Ulipristal acetate is available for emergency contraception. Several SPRMs hold further promise as an effective medical therapy for patients suffering from endometriosis and leiomyoma. (Fertil Steril® 2011;95:583–7. ©2011 by American Society for Reproductive Medicine. Traducción: Rev Iberoam Fert Rep Hum, 2011, 28: 85-92. ©2011 Revista Iberoamericana de Fertilidad y Reproducción Humana).
Autores:
Phillipe Bouchard, M.D.1, 2
Phillipe Bouchard, M.D.1, 2, Nathalie Chabbert-Buffet, M.D., Ph.D2, 3 y Bart C. J. M. Fauser, M.D., Ph.D4 1Unidad de endocrinología, AP-HP Hospital Saint-Antoine, Paris, Francia; 2Universidad Pierre et Marie Curie, Paris, Francia; 3Departamento de obstetricia y ginecología, AP-HP Hospital Tenon, Paris, Francia; 4Departamento de medicina de la reproducción y ginecología, Hospital universitario de Utrecht, Utrech, Holanda
Cita:
Fertil Steril® 2011;95:583–7. ©2011 by American Society for Reproductive Medicine. Traducción: Rev Iberoam Fert Rep Hum, 2011, 28: 85-92 ©2011 Revista Iberoamericana de Fertilidad y Reproducción Humana


NTRODUCCIÓN

La progesterona ejerce una serie de efectos biológicos en una variedad de sistemas orgánicos, entre los que se incluyen los sistemas cardiovascular, nervioso central y óseo. No obstante, esta hormona se conoce sobre todo por su papel primordial en la regulación del sistema reproductor femenino, incluso durante el embarazo y el desarrollo de las glándulas mamarias (1). La función de la progesterona es regulada por su interacción con el receptor de la progesterona (PR, en sus siglas en inglés), miembro de una superfamilia de 50 factores de transcripción nuclear activadas por ligandos que se pueden dividir en seis subfamilias (2).  Otros miembros de esta vasta familia incluyen los receptores del glucorticoide, andrógeno, estrógeno, las hormona tiroideas y el ácido retinoico.

Tomando en cuenta la importancia de la progesterona en el sistema reproductor femenino, se han  desarrollo ligandos sintéticos del PR que tienen propiedades tanto agonistas como antagonistas. El primer antagonista del PR que se identificó fue el RU486 (la mifepristona), descubierto en 1980 por Teusch et al en Roussel durante el transcurso de su investigación de los agentes antiglucocorticoides (3). Este descubrimiento fue seguido del desarrollo de otros ligandos de la prosgesterona esteroidea. Los ligandos no esteroideos del PR han sido identificados más recientemente (4). Los ligandos del PR con actividad mixta actúan como agonistas y/o antagonistas de una forma determinada por el tejido. Son, por lo tanto, compuestos que tienen un gran potencial en numerosas indicaciones ginecológicas. Este trabajo hace un resumen de los conocimientos actuales acerca del mecanismo de acción de estas moléculas y sus efectos en los tejidos del sistema reproductor y sintetiza los datos que demuestran su potencial eficacia en indicaciones ginecológicas.





MATERIALES Y MÉTODOS

Se realizó una búsqueda en PubMed para identificar artículos relevantes publicados a partir de 2005,  utilizando las siguientes palabras claves en inglés: “SPRM; progesterona receptor modulator, Asoprisnil, J867, Mifepritone, Apristone, mixed profile progesterona, Ulipristal, CDB-2914, VA2914, CDB2914, CDB-4124 y CDB4124.” Los títulos de los 1.548 artículos que se encontraron con este búsqueda se filtraron manualmente para seleccionar aquellos que contenían información relevante. Se realizaron otras búsquedas utilizando las siguientes palabras claves, est vez sin ninguna limitación en cuanto a la fecha, para evitar dejar fuera artículos que pudieran ser relevantes (n indica las publicaciones identificadas): CDB-2914, VA2914, CDB2914 (n = 46); CDB-4124, CDB4124 (n = 11); Asoprisnil, J867 (n = 39); SPRM, progesterone receptor modulator (n = 298). Se identificaron otros artículos relevantes a partir de las bibliografías contenidas en todos los artículos encontrados con las búsquedas iniciales. Se obtuvo, además, información sobre los moduladores selectivos del receptor de la progesterona (SPRM, en sus siglas en inglés) en uso clínico o preclínico utilizando Citeline Pipeline (Informa Healthcare). Este trabajo se concentra únicamente en artículos publicados a partir de 2005 porque ensayos publicados antes de esa fecha se han revisado en otras publicaciones (5-7).

LA PROGESTORONA Y SU RECEPTOR

Dentro del sistema reproductor femenino, la función clave de la progesterona es la de establecer y mantener el embarazo (8, 9). La progesterona desempeña un papel primordial en la diferenciación de la mama y actúa como antagonista de los efectos proliferativos del estradiol en el endometrio, lo que a su vez permite la expresión de los genes necesarios para la implantación del embrión (8, 10, 11). Durante el embarazo, la secreción de la progesterona se asocia con la quiescencia del miometrio, y su descenso durante el parto se considera una de las señales de la inminencia del alumbramiento (9).







Desde hace mucho tiempo se sabe que la progesterona se une al PR, lo cual induce cambios de conformación que producen la unión del complejo proteico progesterona-PR en elementos mediadores de la respuesta entre la progesterona y los promotores de sus genes dianas (12, 13) (Fig. 1A). Mediante el análisis de ratones homozigóticos para la disrupción del gen del PR, se ha confirmado el papel de la progesterona sobre todo como mediador de las funciones reproductivas (16). Ratones hembras adultas carentes de PR se caracterizan por la ausencia completa de ovulación, hiperplasia e inflamación uterina, falta de desarrollo de las glándulas mamarias e incapacidad para mostrar un comportamiento sexual apropiado (16). Se han descrito dos isoformas principales del PR, PR-A y PR-B, que tienen distintas actividades biológicas y actúan sobre diferentes genes dianas. Las dos isoformas son similares, aunque la isoforma PR-A carece de los 164 aminoácidos N-terminales presentes en la isoforma PR-B (17, 18). La PR-A parece ser un inhibidor dominante de la PR-B. Se han estudiado los papeles de las isoformas del PR mediante su eliminación selectiva en el ratón. Mientras que la PR-A controla la proliferación endometrial inducida por estrógenos, la PR-B es mediadora de la proliferación y diferenciación del epitelio de las glándulas mamarias (20, 21). Aunque queda claro que la ratio PR-A/PR-B en tejido es muy importante para que se produzca el efecto de los SPRMs, todavía no se ha elucidado la relevancia de estas isoformas en cuanto a la eficacia de los SPRMs in vivo, sobre todo porque todos los SPRMs se unen a ambas isoformas que, por otra parte, comparten dominios de ligando/unión. Por lo tanto, la relevancia fisiológica de estos hallazgos in vitro es aun hipotética. No obstante se ha observado un desequilibrio en la ratio PR-A/PR-B en el cáncer de mama y del endometrio (22, 23). También se piensa que la progesterona actúa como un “interruptor” neuro-endocrino en el cerebro mediante la atenuación de la liberación pulsatil de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) que, a su vez, desempeña un papel en la regulación del pico de la hormona luteinizante (24).



Los moduladores selectivos del receptor de la progesterona





Los ligandos del PR poseen una serie de funciones que abarcan desde actividades puramente agonistas hasta antagonistas, cruzando perfiles de actividad angonista/antagonista combinada. La prueba normalizada para la determinación de la actividad agonista/antagonista de un compuesto sigue siendo la de McPhail, que mide la actividad progestacional de una sustancia en hembras de conejo inmaduras cebadas con estrógenos (25, 26). Sin embargo, mientras que la prueba de McPhail es esclarecedora, parece que no es capaz de distinguir diferencias menores en la actividad antagonista del PR. Según la prueba de McPhail, por ejemplo, la mifepristona se clasifica como un antagonista “pura” (26). Los sistemas de clasificación actuales basados en modelos tradicionales para distinguir entre moléculas con funciones aparentemente antagonistas y moléculas con un perfil mixto resultan imprecisos en cierta medida. De hecho, todos los SPRMs pueden bloquear la ovulación y tienen efectos similares sobre el crecimiento de leiomiomas y cambios endometriales. Además, sus efectos sobre el útero difieren de los que se describen en el ratón, donde la supresión de los genes del PR lleva a la hiperplasia endometrial pura (16). No obstante, se han descrito unas diferencias sutiles en lo que se refiere a los cambios detectados en el endometrio, y éstos podrían reflejar la influencia relativa de las acciones agonistas y antagonistas. La detección de estas diferencias hace difícil la comparación de los efectos de la respuesta a determinadas dosis entre los distintos agentes. Se ha sugerido utilizar una nueva técnica de clasificación de estos agentes, basada en la actividad transcripcional de los mismos in vitro (27). Esta nueva técnica permitiría clasificar  los ligandos del PR con mayor exactitud y descubrir las actividades específicas de cada uno de los SPRMs.



En este trabajo, el término “modulador selectivo del receptor de la progesterona” (SPRM) se utiliza para describir a todos los ligandos del PR que muestran algún grado de actividad agonista o antagonista dependiente del tipo de célula o tejido (28). De todos los SPRMs estudiados, la mifepristona, el fármaco pionero,  pertenece a una clase aparte, porque posee propiedades  antagonistas que son singulares, y porque la mifepristona es el único SPRM capaz de interrumpir el embarazo en varias especies, incluyendo en el ser humano.





El mecanismo molecular de acción de los SPRMs

Al igual que la progesterona, las moléculas de los SPRMs interactúan con el PR, permitiendo que la unión de los dímeros del PR recluten los promotores de los genes dianas. No obstante, la conformación inducida por cada SPRM promociona la interacción del PR no sólo con los coactivadores, sino también con los correpresores, lo cual lleva a una actividad mixta agonista/antagonista dependiente de la estructura de las moléculas y de la concentración relativa de estos comoduladores en los tejidos (29) (Fig. 1B). No disponemos más que de información limitada sobre las afinidades específicas de los distintos SPRMs para el PR y las diferentes interacciones entre los SPRMs y las isoformas PR-A y PR-B. No obstante, se ha demostrado que la activación de la transcripción inducida por los SPRMs unidos a la PR-B puede producirse sin la unión a elementos de respuesta a hormonas canónicos y puede ser inhibida por la PR-A en células HeLa (31). Lo que es más,  las actividades de las isoformas del PR se modulan de forma diferencial por los SPRMs en las lineas celulares del cáncer de mama (32). Además, el shuttling y la degradación del corregulador son pasos cruciales en la actividad transcripcional mediada por el PR. El agonista del PR R5020 induce este fenómeno de reciclado, aunque no lo hace la mifepristona, sino que esta última impide más todavía la degradación del SRC1 inducida por el agonista (33). Por último, las isoformas del PR también han demostrado distintas afinidades para diferentes correguladores (19), y es posible que este mecanismo participe también en la acción biológica. A pesar de estas observaciones, la relevancia fisiológica de estos mecanismos diferentes de regulación no se ha confirmado todavía en vivo.



Varios SPRMs que han sido desarrollados actualmente son capaces de interactuar en mayor o menor medida con receptores esteroideos distintos al PR (34). Por ejemplo, la mifepristona se une al receptor glucocorticoide (GR), con una afinidad que es tres o cuatro veces mayor que la de la dexametasona, indicando que quizás se podría utilizar en el tratamiento del síndrome de Cushing (35). No obstante, casi todos los demás SPRMs muestran una unión débil con la GR (26, 36, 37). También se están desarrollando SPRMs no esteroideos, ya que es posible que éstos sean más selectivos para el PR (34, 38, 39). Más recientemente, se han descrito los llamados progestógenos de perfíl mixto, otra clase de SPRMs que, según se publica, tienen mayor actividad agonista (40).



Los SPRMs más importantes actualmente disponibles y en desarrollo

La tabla 1 resume las propiedades de diversos SPRMs en desarrollo clínico y de aquellos que se consideran prometedores en estudios de investigación preclínica y clínica, mientras que sus estructuras químicas se detallan en la figura 2. A pesar de haber identificado gran número de SPRMs, hasta el momento, sólo unos pocos se han desarrollado para uso clínico, y sólo dos gozan actualmente de aprobación para uso ginecológico. La mifepristona ha sido aprobada en más de 30 países para la interrupción del embarazo, la dilación cervical, la interrupción médica del embarazo en el segundo trimestre y en casos de muerte fetal intrauterina (41, 42). Asimismo la administración de una única dosis de acetato de ulipristal como anticonceptivo de emergencia se ha lanzado en los mercados de europeo y estadounidense.





Los SPRMs como anticonceptivos

Ya que se sabe que la progesterona desempeña un papel crítico en la ovulación y la preparación del endometrio para la implantación, se cree que los SPRMs podrían ser utilizados como anticonceptivos.

Razón fundamental







Se ha observado que la ovulación se bloquea en mujeres que reciben mifepristona de manera continua en dosis diarias de un mínimo de 2 mg (43). Se observan también altas tasas de inovulación en mujeres tratadas con dosis diarias de acetato de ulipristal de 5mg o 10 mg (44). No obstante, aunque el asoprisnil prolongue el ciclo menstrual de forma dosis dependiente, el efecto de este último compuesto sobre la ovulación no es dosis dependiente (45). Se ha observado que, aparte de  impedir la ovulación, la administración continua de dosis elevadas de mifepristona suprime el desarrollo folicular (46, 47).

Un aspecto importante a tomar en cuenta es que, a pesar de sus efectos sobre la ovulación, los SPRMs no inducen la regulación a la baja de los niveles de estrógeno ovárico, así permitiendo que las concentraciones de estrógeno se mantengan dentro de niveles fisiológicos (43-51). La administración de una dosis simple de mifepristona o acetato de ulipristal también retrasa la ovulación (52-56), lo cual permite utilizar estos compuestos como anticonceptivos de emergencia.

Estudios en mandriles y humanas han demostrado que una dosis simple de CDB 2914 o de ZK 137-316 también altera el desarrollo endometrial (49, 57). Lo que es más, se ha descrito que el tratamiento de corto plazo del endometrio con mifepristona o ORG-31710 puede inhibir la adhesión del embrión (58, 59) en modelos de cultivo de células endometriales ex vivo. Es posible que este fenómeno esté relacionado con la regulación a la baja de los marcadores de la receptividad endometrial (60). El tratamiento de más largo plazo con ORG-31710 en el modelo de cultivo endometrial ex vivo en el mandril no ha inducido modificaciones con el potencial de interferir con la adhesión del blastocisto (59). Se ha postulado que la administración de corto plazo de los SPRMs como anticonceptivos de emergencia pudiera inducir un efecto endometrial específico, a diferencia del efecto producido por la progestina cuando se utiliza para los mismos fines (58). Este efecto no ha sido documentado durante la administración a largo plazo.





Ensayos clínicos





Anticoncepción de emergencia. Existen muchos datos clínicos que apoyan el uso de los SPMRs como anticonceptivos. Los ensayos claves en este campo realizados a partir de 2005 se resumen en la tabla 2; los ensayos realizados anteriormente a 2005 se resumen en otros artículos (5, 6). Una serie de estudios de amplia envergadura han demostrado la eficacia de la mifepristona como anticonceptivo de emergencia (ver la tabla 2), y un metanálisis reciente que incluye a 45,842 mujeres ha confirmado que la mifepristona administrada en dosis bajas y medianas es más eficaz como anticonceptivo de emergencia que el levonorgestrel (81). Una dosis simple de 30 mg de acetato de ulipristal también ha demostrado ser muy eficaz como anticonceptivo de emergencia, poseyendo asimismo una duración más larga (120 horas) que el levonorgestrel (61, 63). El uso del acetato de ulipristal como anticonceptivo ha sido aprobado en 29 países hasta la fecha, y se vende para este fin en 25 de ellos.



Anticoncepción de largo plazo. El desarrollo de los SPMRs para la anticoncepción de largo plazo se encuentra en un estadio menos avanzado, aunque varios ensayos han demostrado que la mifepristona en dosis diarias o semanales puede ser efectiva como anticonceptivo, mientras que el acetato de ulipristal en dosis de 5 o 10 mg diarios induce la anovulación en la mayoría de mujeres. El potencial del asoprisnil para la anticoncepción de largo plazo no queda tan claro (ver la tabla 2). El uso de los SPRMs para la anticoncepción de largo plazo es un campo de gran interés, ya que  estos agentes proporcionarían un método libre de estrógenos. No obstante, el uso de los SPRMs en esta indicación no podrá avanzar hasta que no hayan determinado los efectos a largo plazo de estos compuestos sobre el endometrio.





La mifepristona para la interrupción del embarazo

La mifepristona es el único SPRM capaz de interrumpir el embarazo en humanas, y por lo tanto es el único en ser utilizado para ese fin. Ningún otro SPRM ha sido estudiado para esta indicación (26). Numerosas publicaciones describen como la administración de mifepristona a dosis de entre 200 y 600 mg, en combinación con una prostaglandina induce la interrupción médica del embarazo. Entre estas publicaciones se encuentran una serie de revisiones de la bibliográfica (41, 82-84) que se han comentado en otros artículos. Es de interés notar que la mifepristona no actúa en solitario a la hora de interrupir el embarazo, sino que sólo es eficaz en combinación con alguna de las prostaglandinas (82).









LOS SPRMS EN EL TRATAMIENTO DE LA ENDOMETRIOSIS

Se calcula que el 10% de las mujeres de edad reproductora presentan endometriosis – la aparición y crecimiento de glándulas endometriales fuera del útero – (85, 86), un trastorno que representa una causa importante de dolor pélvico y de infertilidad (87, 88). El único tratamiento eficaz a largo plazo de la endometriosis es la histerectomía abdominal con la extirpación de los ovarios y toda traza visible de la endometriosis (85). Una terapia tan radical es claramente inapropiada en mujeres quienes todavía no hayan completado sus familias. Los tratamientos de este trastorno  frecuentemente incluyen la administración de  anticonceptivos orales, progestinas o agonistas de la GnRH. Sin embargo, estas últimas dos terapias suprimen la liberación de estrógeno y por lo tanto, inducen una disminución significativa en la masa ósea, a parte de producir sofocos  y sequedad vaginal que interfieren con la calidad de vida de las mujeres en tratamiento (88).

Razón fundamental

El tratamiento correcto de la endometriosis tiene que aliviar el dolor y suprimir la proliferación endometrial, a la vez que impidir el estado hiperestrogénico. Numerosas publicaciones indican que los SPRMs inhiben la proliferación endometrial. En primates no humanos, una serie de SPRMs, incluyendo el acetato de ulipristal, asoprisnil, PRA-910 y onapristona suprimen la proliferación endometrial y conducen a la atrofia endometrial (48, 89-91). Una supresión similar se ha descrito en lineas celulares humanas después de tratamiento con acetato de ulipristal y mifepristona (92, 93) y en sujetos tratadas con SPRMs que incluyen asoprisnil, lonaprisan, mifepristona o acetato de telapristona (50, 94, 95, 96-98). Se apunta al potencial de los SPRMs en el tratamiento de la endometriosis con la supresión de lesiones endométricas en modelos animales con el uso de la mifepristona, onapristona y ZK136799 (99, 100). Además, algunos de los SPMRs son capaces de suprimir la producción endometrial de la prostaglandina en modelos mamíferos (26, 101, 102), indicando que es posible que ayuden a reducir el dolor asociado con la endometriosis. La relevancia de estos modelos no humanos queda sin aclarar, ya que se ha observado que los SPMRs tienen distintos efectos en el endometrio en primates no humanos y en mujeres (7).

Estudios clínicos

Una serie de estudios clínicos han demostrado que los antagonistas de los SPRMs y del PR son potenciales candidatos para el tratamientos de la endometriosis. Se ha comprobado que la mifepristona a 50 mg diarios alivia el dolor e induce la regresión de la endometriosis (103), aunque no se ha demostrado que una dosis inferior a 5 mg diarios sea capaz de afectar el crecimiento de lesiones endométricas (104). Se especula que implantes subcutáneos de mifepristona también pueden utilizarse para tratar la endometriosis (105). Distintos estudios han demostrado que el asoprisnil y el acetato de telapristona reducen el dolor asociado a la endometriosis (7, 106, 107). Es posible que estos efectos beneficiosos obtenidos con los SPRMs correspondan a cambios en la morfología endometrial y/o a la ausencia de hemorragia. No obstante, se desconocen hoy por hoy los posibles efectos a largo plazo de los cambios en el endometrio inducidos por los moduladores asociados al receptor de la progesterona (los PAEC por sus siglas en inglés), por lo que se desaconseja el tratamiento de largo plazo de la endometriosis con los SPRMs hasta que no se haya descartado la aparición de efectos secundarios no deseados. Estudios futuros elucidarán la adecuación de regímenes de tratamiento discontinuos con los SPRMs (107).



LOS SPRMs EN EL TRATAMIENTO DE LA HEMORRAGIA UTERINA DISFUNCIONAL

Algunos estudios han  sugerido que los SPMRs podrían controlar la hemorragia uterina mediante el efecto directo que ejercen sobre los vasos sanguíneos endometriales (45, 72, 108, 109) ya que la amenorrea que se observa en pacientes que reciben SPRMs no parece depender de la inhibición de la ovulación en todos los casos (45, 72). Todavía no se entiende con toda claridad el mecanismo que produce la amenorrea observada después del tratamiento con los SPRMs (110). Se ha demostrado que la supresión de la hemorragia en mujeres con fibroides uterinos tratadas con SPRMs está asociada con una reducción moderada del flujo sanguíneo uterino, aunque no se producen cambios importantes en los factores angiogénicos ni en la composición de la matriz extracelular (72). Esta constatación  contrasta claramente con las modificaciones observadas después de la administración de progestina (72, 110, 111). Por otra parte, la administración intrauterina del SPMR ZK230211 en mujeres preparando una histerectomía a causa de menorragia o dismenorrea resultó en la disminución del número de días de sangrado y manchado comparado con la administración intrauterina de levonorgestrel (96). Por último, mujeres que experimentan hemorragia intermenstrual con el tratamiento con progestina mejoran claramente con la administración de los SPRMs (112, 113).



LOS SPRMs EN EL TRATAMIENTO DE FIBROIDES UTERINOS

Los fibroides, o leiomiomas uterinos son tumores que crecen dentro del músculo liso del miometrio (114, 115). A pesar de ser  benignos, los leiomiomas uterinos pueden producir síntomas debilitantes que incluyen la menorragia, dolores abdominales y hasta la infertilidad (114-116). Todavía no se sabe exactamente cual es la etiología de los leiomiomas uterinos; se piensa que intervienen factores genéticos, hormonales y de crecimiento (114). Es muy probable que la progesterona y el PR desempeñen también papeles importantes en el desarrollo de los leiomiomas uterinos (117-125), y se ha demostrado que los complejos PR-ligando reducen la apoptosis y aumentan la proliferación de las células de los leiomiomas (116). El tratamiento convencional de los leiomiomas uterinos ha sido histerectomía o miomectomía, aunque tratamientos más modernos y menos invasivos incluyen la embolización arterial uterina, ecografía enfocada de alta intensidad y la ligadura de la arteria uterina. Las opciones de terapia farmacológica son limitadas, pero incluyen los agonistas y antagonistas de la GnRH, anticonceptivos orales y las progestinas (115, 126).









Razón fundamental

La aparente importancia de la progesterona en el desarrollo y crecimiento de los leiomiomas uterinos sugiere que los SPRMs podrían proporcionar un tratamiento eficaz. Se ha observado que la adición de acetato de ulipristal, acetato de telapristona y asoprisnil a células de leiomioma en cultivo resulta en la inhibición de su proliferación (120, 127-129) y a la inducción de las vías de apoptosis intrínsica (120, 127, 129), extrínsica (131) o inducida por el estrés del reticulo endoplásmico (130). No obstante, estos agentes no tienen ningún efecto sobre la proliferación ni la apoptosis de las células normales de miometrio (120, 127-129, 131). También se ha demostrado que el asoprisnil y el acetato de ulipristal son capaces de regular a la baja una serie de factores de crecimiento junto con sus receptores en células de leiomioma en cultivo (132, 133). Además, tanto el asoprisnil como el acetato de ulipristal pueden reducir la síntesis de colágeno en células de leiomioma en cultivo mediante la regulación a la alza del inductor de las metaloterapias de la matriz extracélular (134, 135).

Estudios clínicos

Diversos trabajos clínicos han estudiado la eficacia y la seguridad de los SPRMs en el tratamiento de los leiomiomas uterinos. Los ensayos realizados antes de 2005 se han revisado en  artículos anteriores (6, 7, 107); los ensayos clínicos claves realizados a partir de esa fecha se resumen en la tabla 2. Estos trabajos han demostrado que la mifepristona, el acetato de ulipristal, el asoprisnil y el acetato de telapristona son todos ellos efectivos en la reducción del volumen de los leiomiomas uterinos. En estos estudios, se ha observado que con tratamientos con los SPRMs se ha podido reducir el volumen de los leiomiomas en el 17% al 57%, y el volumen uterino, en el 9% al 53%, comparado con aumentos generales de volumen en pacientes que recibieron un placebo (ver la tabla 2). En contraste con la terapia con agonistas de la GnRH, los SPMRs suprimen rápidamente la hemorragia en mujeres con leiomiomas uterinos, sin impedir la liberación de estrógeno, y la amenorrea se produce en la mayoría de las mujeres en tratamiento con el acetato de ulipristal, el asoprisnil  y la mifepristona (ver la tabla 2). Lo que es más, una serie de ensayos han comunicado mejoras en los indicadores de la calidad de vida en las mujeres que reciben acetato de ulipristal,  asoprisnil y mifepristona (51, 71, 72, 75, 78, 80).



LOS EFECTOS DE LOS SPRMs EN LOS TEJIDOS MAMARIOS

Se considera que la progesterona induce la actividad mitótica – que tiene su pico durante la fase lutea – en el tejido mamario normal adulto y que las progestinas pueden estimular la proliferación de las células cancerosas de la mama, potenciando su capacidad invasora (136, 137). Un hallazgo importante ha sido la prevención de la tumorigenesis mamaria en ratones deficientes en Brca 1/p53-/ tratados con mifepristona (138). El papel potencial de los SPRMs en el tratamiento del cáncer de mama se ha descrito en otro artículo (139) y su comentario queda fuera de la envergadura de este trabajo, pero apunta a un posible efecto de los SPRMs en el tejido mamario normal.



Aunque los datos que describen la actividad de los SPRMs en el tejido mamario normal son escasos, parece que estos moduladores poseen un efecto antiproliferativo en una serie de sistemas. La exposición de las glándulas mamarias de ratones hembra vírgenes cebadas con progesterona a ZK114043 indujo una reducción en la proliferación de células epiteliales y la diferenciación de células alveolares (140). En primates también se ha notado el efecto antiproliferativo en el tejido mamario con tratamiento con asoprisnil y mifepristona (48, 141). Los efectos antiproliferativos de la mifepristona se han observado en el tejido mamario humano normal (141). Estos datos sugieren que el tratamiento con los SPRMs podría reducir el riesgo de cáncer de mama, aunque será necesario realizar nuevos estudios para investigar estos efectos potencialmente beneficiosos.



CAMBIOS ENDOMETRIALES ASOCIADOS CON LOS MODULADORES DEL RECEPTOR  DE LA PROGESTERONA

Se ha suscitado cierta preocupación sobre los cambios endometriales inducidos por el uso diario continuado de la mifepristona y el asoprisnil (2 a 200 mg diariamente) a medio y largo plazo (3 a 6 meses) (142, 144). Los cambios habitualmente observados se caracterizan por la aparición de glándulas endometriales dilatadas débilmente secretorias con pocas figuras mióticas y efectos en el estroma que van desde la compactación hasta edemas no uniformes (45, 50, 74, 78). No obstante, un panel de patólogos expertos – convocado para estudiar estos cambios recientemente observados – llegó a la conclusión de que no ponen en entredicho la seguridad de estos tratamientos (145). Queda patente que será necesario modificar los criterios de diagnóstico para abarcar estos cambios inusuales, conocidos por el nombre de “cambios endometriales asociados con los moduladores del receptor de la progesterona (PAECs)” (146). Estudios de los efectos a corto plazo del asoprisnil, el acetato de ulipristal y el acetato de telapristona han confirmado la ausencia de hiperplasia endometrial en todos los sujetos observados en revisiones patológicas que cubren todos el espectro de los PAECs (72, 94, 95, 147). No obstante, será necesario realizar estudios a largo plazo, sobre todo para los casos donde se quieren utilizar los SPRMs para periodos superiores a 3 meses.



LA SEGURIDAD DEL TRATAMIENTO A LARGO PLAZO CON LOS SPRMs

Hepatotoxicidad

El efecto secundario que más preocupación ha suscitado en pacientes tratadas con los SPRMs es el aumento de los encimas hepáticos con el uso del acetato de telapristona (50 mg). Debido a este hallazgo, de hecho, se suspendieron los ensayos en fase III que se estaban realizando con este fármaco en pacientes con fibroides uterinos (148, 149). Actualmente estos ensayos han sido reanudados, pero con dosis inferiores (150). Asimismo se suspendió el desarrollo de otro SPRM, la onapristona, al detectarse hepatotoxicidad con su uso (151). En lo que se refiere a los demás SPRMs utilizados en tratamientos, sólo se ha observado un aumento leve y transitorio de transaminasas (50, 51, 71, 76, 79). Como no se ha detectado hepatotoxicidad alguna con el uso de la mifepristona, el asoprisnil o el acetato de ulipristal, se especula que la toxicidad observada con el uso del acetato de telapristona y la onapristona debe ser específica a la estructura de estos compuestos y/o a la vías para su metabolización sin que estos efectos sean específicos a toda esta clase de fármacos. Se especula que la moiedad del 1-hidroxialquilo parecido al etanol que se encuentra en la onapristona – y que seguramente se forma durante la degradación metabólica de la telapristona – se transformará en radicales de hidroxialquilo formadores de aductos (152).

Quistes ováricos

Varios de los artículos revisados sugieren que las mujeres tratadas con los SPRMs presentan mayor incidencia de quistes ováricos. Sin embargo, los quistes, que probablemente surgen como consecuencia de la ovulación anormal, son generalmente pequeños en tamaño, asintomáticos y responden favorablemente a tratamiento (44, 45, 49, 50, 68, 153).

Niveles de prolactina

Dos estudios que han examinado el uso del acetato de ulipristal en fibroides uterinos han detectado niveles de prolactina ligeramente superiores durante tratamiento en algunos sujetos. En la mayoría de los casos, las elevaciones eran sólo transitorias, y ninguna llegó a clasificarse como evento adverso (51, 71). Se ha realizado un tercer estudio del uso del acetato de ulipristal (44), pero ni en estudio ni otros para evaluar la mifepristona y el asoprisnil (45, 79) se han observado cambios en los niveles de prolactina en conexión con el tratamiento con los SPMRs.

Densidad mineral osea

El uso de algunas terapias hormonales, como la GnRH, induce la pérdida de la densidad mineral osea debido a efectos hipoestrogénicos. No obstante, los SPRMs mantienen los niveles fisiológicos de estrógeno (43-51) y por lo tanto no alteran la densidad mineral osea (99, 103).

CONCLUSIONES

Los SPRMs son ligandos del PR que presentan interacciones con coactivadores y correpresores que son específicas según la molécula y el tejido en cuestión que a su vez modera una actividad agonista y antagonista mixta. Aunque cada SPRM posee su propia firma molecular, estos compuestos comparten los mismos efectos en el sistema reproductor y todos son capaces de bloquear la ovulación, inducir cambios endometriales no fisiológicos, suprimir la hemorragia y reducir el tamaño de los leiomiomas uterinos.  Cada uno, no obstante, presenta características diferentes y la mifepristona es el único SPRM con una actividad abortifaciente significativa y con una afinidad mucho más elevada para el GR en comparación de las otras moléculas SPRM.

EXPECTATIVAS PARA EL FUTURO

En la actualidad el uso de los SPMRs ha sido aprobado para la anticoncepción de emergencia (el acetato de ulipristal) y la interrupción del embarazo (la mifepristona en asociación con las prostaglandinas). Se está desarrollando el uso de estos compuestos en una serie de otra aplicaciones ginecológicas tales y como son la anticoncepción libre de estrógenos, el tratamiento de los leiomiomas uterinos y se espera eventualmente, el tratamiento de la endometriosis. Se ha especulado sobre el uso prequirúrgico de los SPRMs como apoyo para la extirpación de los leiomiomas y para mejorar los resultados de la misma. Actualmente se utilizan con frecuencia los agonistas de la GnRH a estos fines, ya que se ha observado que mejoran los niveles pre y posquirúrgicos de la hemoglobina y hematocritos y que hacen posible reducir el número de histerectomías difíciles, el uso de técnicas quirúrgicas invasivas y la duración de la estancia hospitalaria (154, 155). En contrapartida, estos tratamientos requieren varias semanas antes de ser efectivos y reducen los niveles estrógenos, así provocando sofocos.



El siguiente paso en el camino hacia la utilización de los SPMRs a su potencial máximo como terapias novedosas y muy necesarias será la demostración de la eficacia y seguridad de estos compuestos tanto en su uso prequirúrgico como en su uso crónico a largo plazo. En lo que se refiere al uso a largo plazo de los SPMRs,  regímenes intermitentes podrían reducir o eliminar la necesidad de monitorizar los PAECs, ya que aseguararían la supresión regular y predecible de la hemorragia (107).


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