Ensayo controlado y randomizado: efectos de la acupuntura en las tasas de embarazo en mujeres que realizan fertilización in Vitro

La infertilidad es un asunto de salud pública que afecta aproximadamente a 6.1 millón de mujeres y sus parejas en Estados Unidos por año. Desde 1978, las técnicas de reproducción asistida (TRA) han sido usadas para superar la infertilidad. En 2007, 142.415 procedimientos de TRA fueron reportados al Centro de Control de Enfermedades, resultando en 43.408 nacimientos y 57.564 niños, logrando con el FIV el mayor éxito de los tratamientos (1).

La acupuntura es uno de los procedimientos médicos más antiguos y más comúnmente usados en el mundo. Su teoría está basada en el fluido de energía del qi. Los desequilibrios podrían ser la causa de las enfermedades, las cuales podrían ser tratadas estimulando puntos específicos (puntos qi) de la superficie corporal. La acupuntura ha sido usada para los problemas obstétricos y ginecológicos y es una forma de la medicina complementaria y alternativa considerada por las mujeres que buscan asistencia para sus tratamientos de infertilidad (2-9).

Antes de que se iniciara el presente ensayo en 2006, había sólo dos ensayos controlados randomizados que investigaban la influencia de la acupuntura en las tasas de embarazo (PRs) en las mujeres que realizaban TRA (5-6). Stener-Victori y col. demostraron las PR más altas (45.9% vs. 28.3%; P< 0.5) en el grupo de electroacupuntura comparado con fentanilo intravenoso durante la aspiración ovocitaria (5). Paulus y col. Reportaron 160 pacientes randomizados con FIV sólo versus FIV con acupuntura (6). Se encontró una PR más alta en el grupo de acupuntura comparado con el grupo control (42.5% vs. 26.3%; P< .03). Sin embargo, ambos estudios demostraron una diferencia significativa mejorando los resultados de embarazo, los investigadores de ambos estudios no distinguieron los efectos del placebo de otros efectos no específicos del tratamiento. Desde 2002, muchos estudios han sido publicados demostrando PRs más altas en aquellas que recibieron acupuntura durante la TE (7-9).

El objetivo de este estudio fue responder la pregunta si la acupuntura ‘verdadera’ en los meridianos clásicos (líneas qi) es superior a la ‘falsa’ aplicación de agujas en sitios que no son de acupuntura. Nuestra hipótesis fue que la acupuntura en sitios particulares a lo largo de los meridianos clásicos podría tener una influencia más fuerte en las PRs que la manipulación falsa en sitios no localizados en un meridiano. A ambos grupos se les realizó acupuntura a lo largo del día 3 de TE. Las medidas de los resultados incluyeron PR y escala del dolor durante la TE. Los riesgos de realizar acupuntura han sido investigados ampliamente y han encontrado que son mínimos (10-13). Así, no esperamos observar ningún efecto adverso mayor de nuestro estudio.

MATERIALES Y MÉTODO

Lugar y Diseño

Este estudio prospectivo, controlado y randomizado fue llevado a cabo en División de Endocrinología Reproductiva e Infertilidad de la Fundación de la Facultad Northwestern Memorial, en una clínica de fertilidad académica de Chicago, desde Agosto de 2006 hasta Febrero de 2009. Los criterios de inclusión fueron mujeres infértiles de 18-38 años que realizaron ciclos en fresco de FIV con o sin inyección intracitoplasmática de esperma (ICSI) a las que nunca se había practicado acupuntura. Las mujeres con una TE planeada en día 3 podían ser incluidas. Las mujeres excluidas del estudio fueron las ≥ a 38 años, las que se les realizaría la TE en día 5, las que tenían experiencia previa con acupuntura, o que habían participado previamente en un ensayo. A todos los pacientes de les entregó información y consentimiento informado del estudio durante su consulta inicial de FIV. Las mujeres que eran elegibles fueron identificadas y reclutadas el día de la aspiración. El consentimiento informado fue obtenido de todos los participantes del estudio. Este estudio fue aprobado por el Comité de Revisión Institucional de la Universidad Northwestern.

Los sujetos fueron asignados aleatoriamente al grupo del estudio a través de un generador de números aleatorios con el uso de sobres sellados, numerados secuencialmente y opacos. El médico y las pacientes fueron ciegos a la aleatorización hasta la conclusión del estudio.

Los detalles de nuestro régimen de estimulación ovárica controlada, manipulación de gametos, ICSI, TE y soporte de fase lútea están descritos a lo largo del trabajo (14-15). A todas las pacientes se les realizó la TE en día 3.

El número de embriones transferidos se basó en el set de la guía del 2004 del Comité de Prácticas de la Sociedad de Técnicas de Reproducción Asistida y la Sociedad Americana de Reproducción Asistida.

La acupuntura para todos los sujetos fue realizada en la sala de procedimientos por acupunturistas licenciados empleados por el hospital. Se prestó especial atención a la comunicación verbal y no verbal para preservar la ceguera de los pacientes. Los participantes del estudio recibieron sesiones de acupuntura de 25 minutos (en líneas de qi vs líneas no-qi), uno antes y uno después de la TE. Agujas estériles descartables de acero fueron insertadas en puntos de localización predeterminados.

La selección de puntos de acupuntura verdaderos y falsos fueron revisados y acordado por los acupunturistas envueltos en el estudio. Antes de TE, los sujetos en el brazo de acupuntura verdadero tuvieron agujas localizadas en las siguientes localizaciones reconocidas por la medicina China tradicional: CV 6 (qi hai), SP 8 (di ji), LIV 3 (tai chong), ST 29 (gui lai), DU 20 (bai hui). Después de la transferencia estos sujetos tuvieron agujas localizadas en las siguientes localizaciones: ST 36 (zu san li), SP 6 (san yin jiao), SP 10 (xue hai), LI 4 (he gu).

Se realizó también acupuntura auricular en los sujetos de acupuntura verdadera en los siguientes puntos: shenmen, simpático, útero, endocrino. El lado de la acupuntura auricular fue cambiado después de TE. Los puntos de acupuntura verdaderos consistieron en aquellos usados en estudios previos (16).

Las pacientes pinchadas en líneas no-qi también tuvieron agujas localizadas antes y después de la TE en las localizaciones predeterminadas. La acupuntura auricular en el brazo falso fue realizada en los siguientes puntos: rodilla, infierno, área alérgica, boca. El lado de la acupuntura auricular fue cambiado después de la TE.

Para evaluar los resultados del tratamiento, se midió la hCG sérica 14 días después de la aspiración en todas las pacientes y se repitió 2 días después si el primer resultado fue positivo. Los resultados primarios medidos fueron clínicamente confirmados por observación ecográfica de la actividad cardíaca fetal 5-6 semanas después de la aspiración. Los resultados secundarios medidos incluyendo las PR y comparación de molestia/dolor clínico durante la TE fue evaluado por el cuestionario de dolor de McGill. La impresión de las participantes de si habían recibido acupuntura verdadera o falsa también fue evaluada.

Todas las pacientes fueron interrogadas para completar el cuestionario de dolor de McGill después de su tratamiento de acupuntura post TE para evaluar la experiencia subjetiva. Se les pidió a los sujetos información acerca de su índice de calificación de dolores sensoriales (S-PRI), índice de calificación de dolor afectivo (A-PRI), intensidad de dolor presente por analogía vía visual (PPI-VAS), índice de calificación de dolor total (suma de S-PRI y A-PRI), y la intensidad general de la experiencia total de dolor. Los índices de S-PRI y A-PRI fueron de una escala del 0-3, donde 0 = no dolor, 1 = dolor leve, 2 = dolor moderado, y 3 = dolor severo. En el PPI-VAS, se les pidió a los sujetos que seleccionaran una calificación entre los valores de 0-10, donde 0 = no dolor, y 10 = peor dolor posible. Finalmente, en la intensidad general de la experiencia de dolor total, se les pidió a las pacientes seleccionar de una escala de 0-5, donde 0 = no dolor, 1 = dolor leve, 2 = molestia, 3 = angustiante, 4 = horrible, y 5 = dolor terrible.

Métodos estadísticos

El análisis de poder fue basado en los datos presentados por Paulus y col., los cuales reportan una PR de 42.5% en el grupo de tratamiento y 26.3% en el grupo control (6). Para mujeres realizando FIV en el noroeste, las PR para las mujeres de edad <38 años de edad fue 32%. Un ensayo de 109 mujeres por grupo puede detectar una diferencia entre los brazos de estudio, asumiendo un poder de 80% y un examen a dos caras a 5% de nivel de significancia. Nosotros usamos el examen t de student y análisis Chi2 cuando correspondía. Los datos fueron analizados con el software comercial SPSS (Chicago, IL). La financiación fue provista por una subvención para investigación irrestricta de la Fundación de la Facultad Northwestern Memorial.

RESULTADOS

Entre agosto de 2006 y febrero de 2009, un total de 161 mujeres fueron randomizadas. Una paciente discontinuó la intervención de acupuntura, dejando un total de 160 mujeres analizadas (Fig. 1). Como se demuestra en la Tabla 1, no hubo diferencias significativas en los demográficos de las pacientes o diagnóstico de infertilidad entre los dos grupos. La infertilidad por factor masculino fue la causa más común de infertilidad en ambos brazos del estudio. Adicionalmente, los grupos de estudio verdaderos y falsos no difirieron en el número medio de ovocitos extraídos (12.06 ± 0.783 vs 11.87 ± 0.701) o número de embriones transferidos (2.22 ± 0.087 vs 2.07 ± 0.050).

La Tabla 2 presenta los resultados primarios. Las PR clínicas fueron 45.3% en el brazo verdadero y 52.7% en el brazo falso (P=.353). La PR bioquímica fue 7% en el brazo verdadero y 8.1% en el brazo falso (P=.786). No hubo tampoco diferencias significativas en el número de embarazos múltiples observados en los dos grupos.

Se les preguntó a los sujetos en cuál grupo ellos pensaron que habían sido randomizados. De los pacientes en el brazo de acupuntura verdadero, 81.4% de los sujetos acertaron la su grupo de aleatorización, comparado con el 23.3% en el brazo falso.

Los resultados de la encuesta de dolor y malestar de McGill revelaron una diferencia significativa entre los dos grupos. Comparado con el grupo falso, los sujetos en el brazo verdadero reportaron sus sesiones como más “cansadoras” (P<.005) o “temerosas” (P<.001) y sintió más “malestar” (P<.018). En todos, el brazo verdadero de participantes experimentó una diferencia significativa en índice de valoración de dolores afectivos, índice de valoración de dolor sensorial, índice de valoración de dolor total, y la intensidad general de la experiencia de dolor total (Tabla 3).

DISCUSIÓN

En2002, Paulus y col. publicó los resultados del primer ensayo controlado y randomizado que investigaba los efectos de la acupuntura en las tasas PRs de pacientes FIV. El estudio demostró un incremento en las PR clínicas en aquellas pacientes del brazo de acupuntura cuando se comparó con aquellas en el brazo de sólo FIV (42.5% vs 26.3%, P<.03).

Desde aquel tiempo, se han publicado varios ensayos y reportes de casos sugiriendo un posible beneficio de la acupuntura en TRA. En 2008, tres metanálisis fueron publicados sobre los efectos de la acupuntura en las tasas de embarazo y recién nacidos vivos entre mujeres realizando FIV (16-18). Los metanálisis realizados por Cochrane Collaboration (16) y Manheimer y col. (17) reportaron incremento en las PRs en mujeres que realizaban acupuntura en el día de TE, mientras El-Tooukhy y col. (18) no encontró diferencias. Aunque la mayoría de los estudios reportaban consistentemente mayores PRs, dos ensayos recientes están en desacuerdo con esta afirmación. So y col. (19) condujeron una comparación randomizada doble ciego entre acupuntura real y placebo en resultados de FIV y encontraron que el grupo de placebo logró PRs significativamente mayores (55.1% vs 43.8%; P<.038). Domar y col. replicó al estudio de Paulus y col. y no encontró incremento en las PRs en pacientes que recibieron acupuntura antes y después de TE (20).

Identificamos un interés creciente en el uso de acupuntura por nuestros pacientes. Por ello diseñamos nuestro estudio para investigar los efectos de la acupuntura en los embarazos resultantes en nuestra población de pacientes. Al igual que el estudio de Paulus y col., nuestras pacientes recibieron dos sesiones de acupuntura: una 25 minutos antes y una inmediatamente después de la TE de embriones en día 3. Para tener en cuenta un posible efecto placebo, optamos por tener un brazo falso con agujas que penetraban cerca pero no en los puntos verdaderos de acupuntura.

Los resultados de este estudio demostraron una PR clínica mayor en el brazo falso cuando se comparó con el brazo verdadero (52.7% vs 45.3%). Las diferencias de resultados en ambos PR clínicos y PR bioquímicos no lograron significancia en este estudio. Se discontinuó la inscripción en este estudio antes de lograr el tamaño calculado previamente. Esta decisión fue realizada en base al bajo número de pacientes elegibles a las que, previamente, no se les había practicado terapia con acupuntura y a un cambio en la disposición de acupunturistas dentro del FIV clínico. Un análisis post hoc de nuestros datos reveló que un tamaño de muestra de 1,400 puede ser requerido para detectar una diferencia clínicamente significativa entre ambos grupos.

La escala de dolor de McGill, desarrollada por Melzack, es ampliamente usada para proveer un instrumento para todos los problemas de salud relacionados al dolor (21). Nosotros observamos una diferencia significativa entre los dos grupos en todas las categorías principales de nuestra escala de dolor. Los resultados sugieren que las pacientes en el brazo verdadero experimentaron una percepción afectiva de astenia y temor. Adicionalmente, las pacientes en el brazo verdadero reportaron más malestar comparado con sus homólogas falsas. Una de las características fundamentales de la acupuntura es obtener de qi. De qi son sensaciones que ocurren después de que una aguja de acupuntura ha sido correctamente colocada en el cuerpo. De acuerdo a MacPherson y col., el sentimiento de malestar, opacidad, pesadez, insensibilidad, radiación, extensión y hormigueo son frecuentes sensaciones de qi (22). La sensación de astenia es también un efecto colateral de acupuntura, y hasta un 3% de los pacientes experimentan este fenómeno después de una sesión (10-13, 23). Puede ser que las diferencias en las percepciones sensoriales reportadas por las pacientes en el brazo verdadero se deba a la llegada de de qi en el punto de acupuntura, el cual puede ser esperado en sesiones verdaderas de acupuntura.

El grupo control óptimo para estudios de acupuntura no es obvio (24-28). Al igual que Dieterle y col., nosotros optamos por usar agujas en nuestro brazo falso. En el estudio de Dieterle y col. (8), las pacientes en el brazo de control recibieron acupuntura activa pero no relacionada a infertilidad, mientras que nosotros colocamos nuestras agujas en puntos de noacupuntura.

Nuestra PR general durante este estudio fue 51.25%. Encontramos una PR menor en nuestro brazo verdadero cuando lo comparamos con el falso y de pacientes no estudiadas. Solo 23.3% de las pacientes en el brazo falso acertaron correctamente su grupo aleatorio. De manera interesante, el brazo falso logró una mayor, aunque no estadísticamente significativa, PR clínica (52.7% vs 45.3%). El incremento de PR observado en el brazo falso puede ser debido tanto a la expectativa como al efecto placebo.

Cuando uno considera el efecto placebo, hay dos variables potenciales: creer en la parte de la paciente y/o creer en la parte del practicante. El estudio ideal puede incluir un diseño en el que todas las partes sean ciegas a la asignación del sujeto. Manteniendo esto en mente, en acupuntura, es imposible para el acupunturista ser ciego en cuanto a si la paciente está recibiendo acupuntura de verdad o falsa. Manteniendo este pensamiento, todos los demás en el equipo fueron cegados a la asignación del sujeto, incluyendo al médico que realizó la transferencia. Con respecto al ciego de pacientes y expectaciones, aproximadamente el mismo porcentaje de pacientes de cada brazo pensó que recibía acupuntura verdadera (81.4% en el brazo verdadero vs 76.7% en el brazo falso). Es de notar que nosotros solo inscribimos pacientes sin experiencia previa con la acupuntura en el estudio para eliminar experiencias previas como factores de confusión.

No ocurrieron efectos adversos significativos durante el período del estudio. Una paciente se negó a continuar con tratamiento secundario al dolor en los sitios de la aguja.

Las prácticas clínicas estándar usadas por acupunturistas normalmente ocurren sobre un período de semanas a meses en los cuales los desbalances y deficiencias acerca de la infertilidad son tratados en una base individual con múltiples sesiones y medicación de hierbas. Nuestro estudio fue designado con el mismo protocolo de tratamiento dado a todos los sujetos sin importar la causa de su infertilidad. Esto creó un sesgo de protocolo fijo, y reconocemos que esto podría reducir la probabilidad de que el plan de tratamiento pueda ser adecuado y eficaz para sujetos individuales.

Para nuestro conocimiento este es el primer ensayo controlado randomizado publicado en Estados Unidos comparando resultados de fertilidad de acupuntura verdadera y falsa completado con la TE de día 3.

Se deben realizar futuras investigaciones con el uso de métodos de acupuntura estandarizados para permitir la comparabilidad entre los estudios. El uso de controles alternativos, como agujas placebo, puede ser útil para investigar mejor los posibles efectos de la acupuntura. Los estudios con protocolos de tratamiento de acupuntura que cumplen con los principios de medicina China tradicional pueden también proveer entendimiento valioso del efecto de la acupuntura en un escenario más individualizado.