INTRODUCCIÓN
La primera generación de gonadotropinas, surgida en los años 70, se obtuvo de la orina de mujeres menopáusicas (hMGu). Esta gonadotropina resulta de la combinación de hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona luteneizante (LH) en proporción aproximada de 1:1. Desde los años 80, se han desarrollado una amplia variedad de gonadotropinas como la FSH urinaria purificada (FSHu-p) y la altamente purificada (FSHu-hp) junto con otras de mayor pureza como las sintetizadas mediante tecnología recombinante (FSHr). El tratamiento gonadotrópico con gonadotropina menopáusica humana (hMG: 75 UI FSH, 75 UI LH y proteínas contaminantes) sola o en combinación con hormonas folículo-estimulantes urinarias (FSHu o FSHu-HP) o recombinantes (FSHr) en mujeres sometidas a FIV/ICSI está obteniendo unos resultados aceptables.
Existen distintos trabajos que han comparado el uso de FSHr frente a gonadotropinas urinarias (HMGu, FSHu-p, FSHu-hp) mostrando mejores resultados gestacionales por ciclo para aquéllas pacientes tratadas con la forma recombinante (1-4). No obstante, se ha indicado que la ocurrencia de factores como el Síndrome de Hiperestimulación Ovárica (SHO) es significativamente mayor en pacientes tratadas con FSHr en comparación con HMGu-hp (5, 6 ). Otros estudios comparativos de gonadotropinas recombinantes versus urinarias no han observado diferencias significativas en las tasas de gestación clínica, implantación, aborto, cancelación, recién nacido vivo (RNV), ni en términos de calidad ovocitaria y embrionaria (7, 9).
Datos recientemente aportados por una revisión Cochrane demuestran que todas las gonadotropinas comercializadas en la actualidad, tanto urinarias como recombinantes, son igualmente efectivas y seguras, no existiendo diferencias significativas en la tasa de RNV, síndrome de hiperestimulación ovárica o embarazo clínico (10).
El objetivo de este estudio es evaluar la experiencia clínica del uso de FSH recombinante (FSHr) y FSH urinaria (FSHu) con o sin combinación con hMGu frente al uso único de hMGu como protocolo de estimulación en donantes de ovocitos.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se diseñó un estudio retrospectivo comparativo de 510 estimulaciones de donantes de ovocitos sometidas a estimulación ovárica desde el 1 de enero de 2009 hasta el 1 de enero de 2012 en la clínica de Reproducción Asistida IVI Sevilla (Andalucía, España).
La hiperestimulación ovárica controlada comenzó con la supresión hipofisaria con análogos de la GnRH en protocolo largo: Acetato de leuprorelina (1 mg/0,2 ml Procrin®, Laboratorios Abbott, Madrid) a una dosis de 0,1 ml/día hasta inicio de estimulación, momento en el que se disminuyó la dosis a 0,05 ml/día y los anticonceptivos orales previos- ACO- (etinilestradiol 0,03 mg y levonorgestrel 0,15mg (Microgynon® Bayer Hispania, S.L). Tras la menstruación y confirmación de supresión hipofisaria mediante ecografía transvaginal (no presencia de folículos mayores de 10 mm en los ovarios) y medición del estradiol sérico (inferior a 50 pg/ml) se inició el protocolo de estimulación ovárica según el grupo: Estimulación con FSHu-hp (Fostipur®, [Angelini Farmacéutica, Barcelona, España]) junto con hMGu (hMG Lepori®, [Angelini Farmacéutica, Barcelona, España]) con dosis inicial de 150 UI FSHu-hp + 75-150 UI de hMGu; estimulación con hMGu (hMG Lepori®, [Angelini Farmacéutica, Barcelona, España]) a una dosis de 225-300 UI hMGu o bien con FSH-r (Gonal F® [Merk, España] junto con hMGu (hMG Lepori®, [Angelini Farmacéutica, Barcelona, España]) a dosis fija de 150 UI Gonal F + 75-150 UI de hMGu los primeros 4 días.
En todas las pautas de estimulación ovárica la dosis se ajustó e individualizó a partir del día 5 de estimulación según los hallazgos ecográficos y los niveles de estradiol hasta obtener dos o más folículos mayores de 17 mm.
Para inducir la maduración ovocitaria y provocar la ovulación se administró 6500 UI de de gonadotropina coriónica humana (HCGr) (Ovitrelle®, Serono, Madrid, España). Los ovocitos fueron recuperados 36 horas después de la administración de HCGr y valorados para su donación.
Tras la menstruación inducida por la introducción del ACO (usado para coordinar fechas con la donante) se inició la preparación endometrial de la paciente receptora con estrogenoterapia con Valerianato de Estradiol (Progynova, Bayer Hispania, S.L.) a dosis crecientes de 2-4-6 mg/día por vía oral o Etinilestradiol (Estraderm Matrix, Novartis Farmacéutica S.A. España) parches a dosis crecientes de 100-200 mg a días alternos por vía transdérmica.
Variables de estudio:
Se analizaron los resultados de estimulación ovárica y los parámetros gestacionales. En cuanto a la estimulación ovárica se incluyeron variables de eficacia y eficiencia como el número de ovocitos recuperados, dosis total de gonadotropina administrada y el número de ovocitos maduros. También se analizó la tasa de cancelación y la duración del tratamiento.
Los parámetros gestacionales fueron: tasa de fecundación, tasa de embriones de buena calidad, tasa de implantación (definida como el número de sacos gestacionales con latido cardiaco fetal dividido por el número de embriones transferidos) y tasa de gestación clínica (aquéllas en que se objetiva saco gestacional por ecografía excluyendo gestaciones bioquímicas).
El tamaño folicular se valoró con ecografía vaginal midiendo el diámetro mayor y el perpendicular realizando la media entre ambos.
La madurez ovocitaria se determinó de acuerdo a los criterios establecidos como Metafase II (MII), Metafase I (MI), Vesículas germinales (VG) o Zona pelúcida fragmentada (ZPF). La fecundación fue observada 17-19 horas tras la inseminación. Evaluamos la calidad embrionaria según los criterios establecidos por ASEBIR (11).
Análisis estadístico:
El análisis estadístico se realizó con el paquete estadístico SPSS 19.0. Para el estudio comparativo se usaron test paramétricos (t-student) y no paramétricos (Chi-cuadrado) con límite de significación de p<0,05.
RESULTADOS
Las estimulaciones se dividieron en tres grupos: 247 estimulaciones con hFSHu (Fostipur®) junto con hMGu (hMG Lepori®), 163 estimulaciones con hMGu (hMG Lepori®) y 100 estimulaciones con FSHr (Gonal F®) en combinación con hMGu (hMG Lepori®).
Todos los grupos fueron comparables en términos de edad, índice de masa corporal (IMC), número de folículos antrales y valor de estradiol sérico el día de la administración de la hCG (pg/mL) (tabla 1).
Los resultados clínicos obtenidos muestran diferencias significativas en el número de ovocitos aspirados, número de ovocitos maduros y dosis total de gonadotropinas a favor de las estimulaciones combinadas (tabla 2).
En los tratamientos con hMGu (hMG Lepori®) sin combinación con otras gonadotropinas se obtuvo una tasa de cancelación significativamente más elevada (17, 8%).
El análisis realizado a las receptoras de ovocitos procedentes de las donantes incluidas en el estudio no presenta diferencias significativas en la tasa de fecundación, tasa de embriones de buena calidad (según criterios ASEBIR A+B), tasa de implantación y gestación clínica (tabla 3). Las tasas fueron calculadas por donación, no por estimulación iniciada.
Teniendo en cuenta estos datos, decidimos comparar los grupos de estimulación combinada, no observando finalmente diferencias significativas en los parámetros de estimulación (tabla 4). Los resultados gestacionales fueron similares entre los grupos (tabla 5). Sin embargo, obtuvimos diferencias significativas (p= 0,03) en la tasa de fecundación a favor de la estimulación combinada con FSHr (Gonal F®) y hMGu (hMG Lepori®).
En vista a los resultados, decidimos realizar un análisis del rendimiento de gestación clínica por estimulación de donante iniciada (tabla 6) comparando los protocolos de estimulación ovárica empleados.
Los datos observados ponen de manifiesto una clara caída en la gestación clínica de las receptoras en torno al 20% por estimulación iniciada para aquéllas estimulaciones realizadas con hMGu (hMGu Lepori®) sin combinación (p<0,01). Sin embargo, los resultados confirman que no existen diferencias significativas (p=0,88) en la tasa de gestación clínica por donación iniciada cuando comparamos los dos tipos de estimulación combinada (FSHu+hMGu frente FSHr+hMGu).
DISCUSIÓN
En este estudio comparamos los parámetros de estimulación ovárica y los resultados gestacionales en donantes de ovocitos sometidas a estimulación ovárica con tres protocolos diferentes: FSHr y FSHu con o sin combinación con hMGu frente al uso único de hMGu.
Tanto los preparados de hMGu como FSH se han empleado con éxito en protocolos de estimulación ovárica controlada. El presunto exceso de LH y el deseo por obtener productos cada vez más puros ha llevado a la producción de gonadotropinas altamente purificadas y recombinantes que están actualmente disponibles en el mercado.
Existen numerosas publicaciones que comparan el uso de FSHr y FSHu en mujeres sometidas a tratamientos de reproducción asistida indicando de manera general una mayor eficacia y efectividad de la forma recombinante (1, 3 ,12 ). Algunos además relacionan dicha eficacia con mejores tasas de implantación y gestación (13).
Por otro lado, distintos trabajos señalan la falta de pruebas objetivas para afirmar la superioridad clínica de la FSHr con respecto a los preparados de gonadotropinas urinarias utilizados en regimenes de estimulación ovárica controlada (4, 7 ). El trabajo publicado por van Welly indica que el uso de hMGu produce mayores tasas de embarazo clínico en comparación con la estimulación con FSHr en protocolos largos con agonistas (4).
Estudios recientes sugieren que la hMG altamente purificada posee al menos la misma efectividad que la FSH recombinante en ciclos con antagonistas de la GnRH y transferencia única de blastocisto (14) y en protocolos con agonistas en mujeres de edad reproductiva avanzada (15).
Trabajos como el de Hoomans advierten de la obtención de un mayor porcentaje de ovocitos maduros (MII) con el uso de FSHr en comparación con la forma urinaria (16). Nuestros resultados no apoyan estos datos, debido a que no obtuvimos diferencias significativas en el porcentaje de ovocitos recuperados y maduros entre las estimulaciones combinadas. Ambos tratamientos presentan una eficiencia similar permitiendo recuperar un número de ovocitos semejante sin diferencias significativas en la tasa de cancelación.
Sin embargo, cuando comparamos los distintos grupos de estimulación obtuvimos una media de ovocitos recuperados y maduros más elevada en los grupos de estimulación combinada frente al de hMGu sola. Este dato, aunque sí significativo, no es clínicamente relevante debido al tamaño muestral. Además, no vemos reflejada dicha diferencia en la tasa de embriones de buena calidad, la cual es similar en los tres grupos. Sí encontramos relevante las diferencias obtenidas en relación a la tasa de cancelación y a la dosis total de gonadotropinas.
El análisis de la tasa de rendimiento demuestra que el aumento de la tasa de cancelación en las estimulaciones con hMGu (hMGu Lepori®) sin combinación afecta de manera significativa a la tasa de gestación clínica por estimulación de donante iniciada no existiendo diferencias significativas si comparamos las estimulaciones combinadas entre sí.
En conclusión, coincidiendo con otros trabajos previamente publicados (17, 18) podemos afirmar que los tres grupos de estimulación evaluados nos proporcionan un resultado similar en cuanto a las tasas de fecundación, calidad embrionaria, gestación clínica e implantación por donación, mientras que hMGu (hMGu Lepori®) sin combinación con ninguna otra gonadotropina produce mayores tasas de cancelación disminuyendo así la tasa de gestación clínica por estimulación iniciada.