Estudio de la vascularización placentaria mediante Power Doppler tridimensional en la semana 20 en gestaciones espontáneas y tras técnicas de reproducción asistida

INTRODUCCIÓN

Tras el primer nacimiento tras fecundación in vitro publicado en 1978, millones de parejas de todo el mundo, han conseguido un embarazo con alguna de las técnicas derivadas de la misma.

La mayor parte de la morbilidad neonatal observada en gestaciones conseguidas con tratamientos de reproducción asistida, se debe a las consecuencias derivadas de los embarazos múltiples (1-4). Pero también se ha comprobado en revisiones recientes y examinando un elevado número de casos (5, 6), que los embarazos simples presentan igualmente un mayor riesgo de resultados adversos: partos prematuros, bajo peso, anomalías congénitas y cualquier tipo de complicación perinatal. Y dado el gran número y complejidad actual en los diversos tratamientos, es difícil achacar el riesgo a aspectos concretos: fármacos de inducción, manipulación de gametos y embriones, cultivos y entorno hormonal alterado en la implantación.

El conocimiento de los mecanismos que regulan el desarrollo de los nuevos vasos, es básico para la comprensión del desarrollo del embarazo precoz (7). El principal objetivo del proceso de angiogénesis es asegurar el flujo sanguíneo con la formación y mantenimiento de la red vascular placentaria, condición de vital importancia. Variaciones agudas en la perfusión, produce alteraciones en el flujo, y por consiguiente, en la presión parcial de oxigeno, y como consecuencia alteraciones en el metabolismo de las células endoteliales, y un déficit en el desarrollo del árbol vascular y en la maduración de los vasos (8, 9). Esta circunstancia, está presente en la preeclampsia y en casos de retardo de crecimiento fetal (10, 11).

De manera reciente, se permite la observación, estudio y medición exacta de la vascularización así como el volumen de cualquier órgano, mediante la utilización de la ecografía en Tridimensión simultaneada con el Power Doppler y el manejo de los datos mediante el sistema VOCAL.

Multitud de publicaciones recientes, hacen referencia mediante esta técnica al déficit de vascularización placentaria en casos que han evolucionado posteriormente con preeclampsia (12-16) y retardos de crecimiento fetal (17). Todos ellos, evalúan la vascularización a partir de la semana 20. Recientemente, aparecen trabajos con gestantes del primer trimestre. (18-20).

Nos proponemos pues estudiar mediante esta tecnología la vascularización placentaria, tanto en gestaciones espontáneas y su comparación con las conseguidas tras TRA para así intentar añadir más datos sobre la existencia de diferencias anatomofisiológicas en este tipo de gestaciones y la explicación del mayor número de resultados adversos perinatales que llevan asociados.

MATERIAL Y MÉTODOS

Se practica ecografía utilizando el ecógrafo Voluson 730 Expert (GE Medical System) equipado con sonda volumétrica 4.0-8.0 MHz transabdominal. Todas las exploraciones fueron realizadas por un único observador. Son gestantes cursando la semana 20, siendo excluidas del estudio las pacientes con antecedentes de infertilidad (trombofilias, anomalías uterinas y abortos de repetición), la gestación mútiple, el sangrado activo en el momento de la exploración, la evidencia de despegamientos o hematomas y anomalías morfológicas fetales.

Al inicio de la exploración, se realiza el correspondiente estudio bidimensional de situación fetal y placentaria, valoración de líquido amniótico, biometría y estudio de toda la anatomía fetal, que en todos los casos ha resulta normal. Con Doppler Color, se localiza la inserción del cordón umbilical y cerca de esa zona se estudia la onda de flujo de la arteria umbilical, con índices igualmente dentro de la normalidad en todas las pacientes.

Seguidamente, mediante bidimensión, se vuelve a localizar sobre el abdomen materno el mayor volumen placentario y se activa en ese momento la función de power Doppler y tridimensión. Para unificar resultados, no se han variado los parámetros utilizados en el equipo, siendo la frecuencia de repetición de pulsos no excesivamente baja (0,9 kHz) para evitar artefactos de color y el ángulo de barrido pequeño (40º) para que la adquisición fuera lo más rápida posible. Harmónico alto, potencia 97 %, ganancia 3, mapa de grises 5, calidad del power doppler normal, frecuencia baja y filtro de pared Bajo1. El análisis en off, de todas las imágenes captadas se realizó por un único observador, el mismo que realizó la captación del volumen placentario.

Una vez activado el power Doppler, se va acomodando su tamaño y forma a la imagen que aparece en la pantalla, intentando abarcar todo el espesor placentario desde la placa corial hasta la basal y procurando que sea lo más pequeña posible para que el tiempo de barrido sea menor. En los segundos que coinciden con ausencia de movimientos materno y fetal e incluso de respiración materna, se activa la adquisición del volumen, manteniendo la sonda firme e inmóvil (Figura 1). El tiempo de adquisición de los volúmenes osciló entre 15 y 20 segundos.

Una vez obtenido satisfactoriamente, se almacena en el software de archivo (Sonoview II), integrado en la informática del aparato. Para el análisis en off de los volúmenes almacenados, se utiliza el programa informático VOCAL (virtual organ computer-aided analysis) incorporado en el equipo. Cada volumen recuperado, es representado en la pantalla en la forma multiplanar. Utilizando únicamente el Plano A, obtenido en el corte longitudinal, se colocan los límites de un hipotético eje de rotación justamente en la placa corial y en la basal. De esta manera, y rotando sobre ese eje, se genera una esfera de tejido de distinto volumen, considerándola válida para el estudio si comprende todo el espesor y no incluye las grandes arterias presentes tanto en la placa basal como en la corial (Figura 2).

El análisis cuantitativo de la vascularización, se realiza mediante la aplicación del histograma color incorporado en el sistema VOCAL. Este sistema calcula automáticamente los valores de escalas de grises y colores sobre la esfera obtenida, y de esta manera, se obtienen los tres índices vasculares: Índice de Vascularización (IV), índice de Flujo (IF) y el Índice de Vascularización-Flujo ( IVF).

El IV, medido en porcentaje, es una medición de la cantidad de vasos que hay en el interior del área seleccionada. El IF, se mide en una escala de 0-100, representa la potencia media de color: es una medición de la intensidad del flujo en el área seleccionada. El IVF, se mide en una escala de 0-100, se obtiene a partir de una relación matemática de los índices anteriores: estima la perfusión del órgano.

Respecto al análisis estadístico, en la descripción de los datos numéricos se ha usado la media junto con la desviación estándar. Para valorar un factor de confusión se ha requerido el cumplimiento de los tres criterios clásicos (relación con la variable dependiente, relación con la variable independiente, descartar ser un intermediario). El análisis de Kruskal-Wallis ha sido realizado para evaluar la relación estadística entre la variable dependiente, la esterilidad, y las variables independientes: Volumen, IV, IF Y el IVF. Se ha considerado como una diferencia estadísticamente significativa una p< 0,05. Este análisis estadístico ha sido realizado mediante el paquete estadístico SPSS 20.1.

RESULTADOS

En este estudio realizado en nuestro departamento de Obstetricia, de casos-controles, se han evaluado de forma retrospectiva 130 pacientes de las cuales 75 pertenecían al grupo control, pacientes no estériles con embarazo espontáneo. Se compararon frente a 55 pacientes, con esterilidad previa que necesitaron tratamiento de reproducción asistida para su concepción, con ciclos de Fecundación in Vitro convencional o con Microinyección Intracitoplasmática.

Comparadas todas las gestantes, presentaban una gran discordancia con respecto a la edad entre los controles y los casos (33,7±3,2 vs 37±4,2; p=0.000) por lo que en un primer momento se evaluaron los criterios de confusión para la variable edad. Tras comprobar (Tabla 1), que no existía correlación significativa (r>0,2) entre la edad y las variables independientes en los pacientes sin esterilidad (es decir, en los controles), se descarta definitivamente que la edad pueda actuar como un valor confusional en nuestro estudio.

Con ello realizamos un estudio univariante mediante pruebas no paramétricas (Tabla 2), para la evaluación de la relación estadística entre la esterilidad y los parámetros de volumen y vascularización trofoblástica. El volumen trofoblástico estudiado en cada paciente es muy similar en ambos grupos (10,11 ml. de media en los embarazos espontáneos y 7,8 ml. en las gestaciones tras TRA), sin existir pues diferencias significativas (p=0,646).

Sí se aprecian diferencias estadísticamente significativas a favor de una mejor vascularización en el grupo de las gestaciones espontáneas, en concreto con el IF, con una media de 37,33 frente a 34,67 (p=0,033) y el IVF, con media de 3,78 frente a 3,16 (p=0,038), acercándose a la significación estadística el IV sin alcanzarla (p=0,076) con un 9,65 % frente a 8,24%. En la Figura 3 se ilustran estos resultados.

DISCUSIÓN

La placenta es un órgano con unas características genéticas, morfológicas y funcionales únicas y complejas, con rápidos cambios a lo largo del embarazo y que sin embargo, se desconocen con exactitud algunos aspectos de su fisiología en la que subyacen  patologías obstétricas de diversos ordenes.

La placenta histológicamente separa feto y útero, modifica los sistemas endocrinos e inmunitario materno y establece las conexiones vasculares entre la madre y el embrión. Sin duda, es la perfusión placentaria, la función primordial para comprender la fisiología del desarrollo y nutrición del feto. Muy posiblemente, se sustentan en las anomalías del árbol placentario muchas de las patologías obstétricas: hipertensión, oligoamnios, retardo de crecimiento, trombosis placentaria, síndrome de perfusión entre gemelos, infarto o desprendimientos de placenta. Se ha comprobado que la mayor parte del volumen placentario consiste en la circulación de la sangre materna y fetal (21). Una reducción de este volumen, y por tanto de su árbol vascular y un déficit en su función, ya en estadíos precoces, deben estar presentes en estas situaciones ( 22, 23).

La oxigenación placentaria es un factor importante para el control de los factores de crecimiento angiogénico y, por tanto para la angiogénesis y vasculogénesis fetoplacentaria así como para la diferenciación de las vellosidades. En la vasculatura fetoplacentaria, numerosos factores angiogénicos y anti-angiogénicos están presentes pero la forma en la que ellos interactúan y las consecuencias moleculares de tales interacciones aún no son comprendidas en su totalidad (8, 9).

La preeclampsia es la principal causa de morbilidad y mortalidad perinatal. Aunque su etiología es desconocida, la regulación del crecimiento vascular en la unidad materno fetal está alterada, llevando a defectos de la placentación. Se ha demostrado que existe una correlación entre la presencia de lesiones vasculares uteroplacentarias y preeclampsia (12-16). E igualmente, estudios morfológicos han presentado un pobre desarrollo de la vasculatura en la placenta en asociación con retardos ce crecimiento fetal intrauterino (10, 11, 17).

Hasta ahora, el método disponible para detectar precozmente anomalías de la perfusión placentaria antes de que derivaran en compromiso fetal, era tan sólo la valoración, muy subjetiva, del aspecto placentario en imágenes bidimensionales o bien  Doppler convencional y análisis del flujo de una sola arteria, la umbilical. No obstante, las alteraciones detectadas en esta arteria, reflejan cambios vasculares ya tardíos del árbol vellositario;  además, no se detectan las anomalías en los pequeños vasos, origen probable de la patología anteriormente comentada. La reciente tecnología power Doppler combinada con la ecografía tridimensional, con reproducibilidad y aplicación clínica ya validadas tanto en ginecología (24-27) como en obstetricia (28-35) nos ofrece la posibilidad de conocer de una manera más objetiva toda la red vascular de la placenta. Posee la sensibilidad suficiente para detectar los vasos sanguíneos más pequeños con menor velocidad de flujo y la obtención de mapas de flujo sanguíneo de todo el parénquima placentario, con su posterior análisis mediante el histograma color incluido en el sistema VOCAL, igualmente validado para su aplicación clínica. La técnica power Doppler es la más sensible y útil para el estudio vascular en órganos parenquimatosos, pues es capaz de visualizar los vasos sanguíneos de pequeño diámetro con menor velocidad de flujo, característica específica de los vasos placentarios (36-38).

En la literatura mundial de estos últimos años, sigue en controversia, si realmente, las TRA aumentan la incidencia de anomalías en los niños nacidos. Encontramos publicaciones que no encuentran incrementos (39-41) y otras que sí (6, 42-46). Especialmente relevantes y clarificadores resultan los últimos metaanálisis publicados con un alto número de casos y un seguimiento a largo plazo, como el de Davies (47), confirmando de nuevo que las TRA incrementan el riesgo de malformaciones (6-8 % frente al esperado 2-3 % de la población general). Aunque este trabajo, junto con otros también recientes, abre una nueva vía de debate, al comprobar que en parejas con su correspondiente etapa de esterilidad que consiguen gestación espontánea, igualmente resultan con un aumento de anomalías similar a los niños tras TRA (48-50) y en general, reportan resultados adversos perinatales en estas gestaciones (51). Incluso, se comprueba bajo peso en gestaciones espontáneas en las subfértiles (52, 53) y también la tasa de malformaciones fetales varían según el tiempo de espera hasta conseguir la gestación correspondiente como ya se había comprobado con anterioridad (54).

La discusión sigue abierta y es por tanto imprescindible y necesaria la investigación para intentar conocer los posibles factores que influyen y contribuyen al aumento de la morbilidad en niños nacidos tras TRA.

Intentando arrojar luz sobre todas estas cuestiones, diseñamos el presente trabajo, con el fin de demostrar si existen diferencias en la placentación entre gestaciones espontáneas y las conseguidas tras los diversos de tratamientos de fertilidad, mediante el estudio de los tres parámetros de vascularización. Y efectivamente, encontramos diferencias significativas en ambos grupos, y en concreto con dos índices de vascularización: el IF y el IVF y cercano a la significación en el IV. Además, se comprueba la no influencia del factor edad materna en los resultados obtenidos.

Consideramos pues, que posiblemente muchos de los resultados obstétricos adversos encontrados en las gestaciones tras TRA, junto con el aumento de anomalías en los niños nacidos tras estos tratamientos, podrán ser explicadas o al menos sugerir por los cambios íntimos y precoces ya en el trofoblasto temprano. Y además, independientemente de otros factores ya  conocidos como la edad materna y la multifetalidad. Por ello, deben considerarse ya desde un principio, embarazos de alto riesgo, subsidiarios de un control obstétrico más exhaustivo.

Se abre pues la posibilidad de intentar resolver las importantes entidades clínicas ya comentadas y originadas muy posiblemente en el seno del tejido placentario. Finalmente podría contribuir al estudio de los diferentes y complejos mecanismos de la placenta todavía no resueltos: sus características inmunológicas de adaptación, la contribución de los genomas materno y paterno, los intercambios bioquímicos y endocrinos feto-maternos, la placenta como injerto, etc.