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Los niveles de estradiol superiores a 3000 pg/ml en el día de la hCG disminuyen la tasa de embarazo e implantación sólo en mujeres mayores de 35 años

Objetivo: El objetivo de este trabajo es proporcionar nuevos datos sobre el efecto que provocan las elevadas concentraciones de estradiol en la implantación embrionaria. Diseño de estudio: Estudio retrospectivo realizado desde Noviembre del 2009 a Noviembre del 2010 y llevado a cabo en la Unidad de Reproducción Asistida del Instituto de Reproducción Marques de Oliveira (IRMO), Santa Cruz de Tenerife, España. Un total de 113 pacientes fueron divididas en dos grupos menores de 35 (dividido a la vez en 2 subgrupos: A, con estradiol >3000 pg/ml en el día de la hCG y B, con estradiol < 3000 pg/ml en el día de la hCG) y mayores o iguales a 35 años (también con 2 subgrupos C, con estradiol > 3000pg/ml en el día de la hCG y D con estradiol <3000pg/ml en el día de la hCG). Todas las pacientes presentaban una función ovárica normal. El protocolo de estimulación fue el mismo para todas las pacientes, adaptando las dosis individualmente según la respuesta de cada una. Se compararon las tasas de implantación y embarazo, así como edad  media de cada grupo,  folículos, ovocitos, fertilización y embriones transferidos. Los resultados son referidos con media y desviación estándar. Las diferencias fueron analizadas mediante chi cuadrado (χ2). Una p< de 0,05 fue considerada como diferencia estadísticamente significativa. Resultados: No fueron observadas diferencias significativas entre los dos grupos en relación a la tasa de fecundación, número de folículos  y número de ovocitos obtenidos. En cuanto a las tasas de embarazo clínico y de implantación, si se observan  diferencias significativas de los grupos A, B y D con respecto al C (grupo en el cual las tasas disminuyen drásticamente). Ningún caso de síndrome de hiperestimulación ovárica fue registrado en ningún grupo. Conclusión: En mujeres mayores de 35 años debemos de controlar que los niveles de estradiol el día de la hCG no supere los 3000 pg/ml, lo cual compromete seriamente el éxito del tratamiento. También debemos controlar los niveles de estradiol en los demás grupos para evitar casos de síndrome de hiperestimulación humana.

Objective: The objective of this work is to provide new data on the effects caused by high concentrations of estradiol in embryo implantation Study design: Retrospective study realized from November 2009 to November 2010 at the Assisted Reproduction Unit of the Institute of Reproduction Marques de Oliveira (IRMO), in Santa Cruz de Tenerife, Spain. A total of 113 patients divided into two groups: under 35 years de (subdivided into 2 subgroups: A with estradiol >3000pg/ml and, B with estradiol < 3000pg/ml) and over 35 years (subdivided into 2 subgroups: C with estradiol > 3000pg/ml and D with estradiol < 3000pg/ml). Main objetive: to compared the implantation and pregnancy rates, the average age of each group, follicles, oocytes, fertilization and embryo transfer according to oestradiol level the day of hCG administration. The results are referred to mean and standard deviation. Also χ2 analysis were used as appropiate.P was significant at < 0’05. Results: There were no significant differences between groups in relation to fertilization rate, number of follicles and number of oocytes obtained. For clinical pregnancy rate and implantation significant differences were founded in groups A, B and D with respect to C (in this group the rates decreased dramatically). In any group ovarian hyperstimulation syndrome was registered. Conclusion:  In women over 35 years we should check the estradiol levels not to exceed 3000 pg / ml, because this seriously affects the treatment success. We must also control the estradiol levels in the other groups to prevent cases of ovarian hyperstimulation syndrome.
Autores:
Jose Vázquez Núñez
Dácil Gutiérrez Pascual, Esmeralda Reyes Martín, Elena De la Rosa Vera Corrección y supervisión: Dra. Neuda Marques de Oliveira Instituto de Reproducción Marques de Oliveira (IRMO). 38005 Santa Cruz de Tenerife. España.
Cita:
Revista Iberoamericana de Fertilidad y Reproducción Humana | Vol. 29 nº2 Abril-Mayo-Junio 2011

Palabras clave

FIV
Estradiol
Hiperestimulación
Embarazo e implantación.

Keywords

IVF
Estradiol
Hiperestimulation
Pregnancy and implantation

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INTRODUCCIÓN



Desde la introducción de la Fecundación In Vitro (FIV) entre las técnicas de reproducción asistida se ha intentado ir  mejorando, y se ha conseguido en cada uno de los pasos de esta  técnica como: la recuperación ovocitaria, la estimulación,  la fertilización y el desarrollo embrionario. Sin embargo, el último paso, que es la implantación, no se ha conseguido todavía lo esperado.



Se ha escrito mucho (1) acerca de que la implantación depende de la calidad embrionaria, lo cual es cierto, pero tanto o más importante es la receptividad del endometrio al embrión (2). La alteración o deterioro del endometrio por altos  niveles de esteroides ováricos puede ser debido al tratamiento con gonadotropinas (3).



De siempre ha existido mucha controversia sobre si los niveles muy elevados de estradiol en el día de la HCG perjudican la implantación (4) y por todos los trabajos hasta el momento publicados no nos queda nada claro (5). Nuestra experiencia hasta este trabajo era que los niveles de estradiol por encima de 3000 pg/ml  en el día de la HCG comprometían seriamente la implantación del embrión (6).



Los datos recogidos en este último año nos han hecho cambiar de opinión, al menos en parte ya que hemos comprobado que no son todas las mujeres a las que se  ven afectadas.



 



MATERIAL Y MÉTODOS





Estudio retrospectivo realizado en la Unidad de Reproducción Asistida de la Clínica IRMO, con un total de 113 pacientes, desde Noviembre de 2009 a Noviembre de 2010, comparando los resultados de FIV/ICSI, dependiendo de los resultados del estradiol el día del hCG, entre 4 grupos de pacientes: Grupo A: Mujeres  menores  de 35 años con un nivel de estradiol sérico el día de la hCG superior a 3000 pg/ml  (15 ciclos). Grupo B: Mujeres menores de 35 años con nivel de estradiol inferior a 3000 pg/ml (29 ciclos). Grupo C: Mujeres mayores o iguales a 35 años con un nivel de estradiol superior a 3000 pg/ml (24 ciclos) y por último el Grupo D: Mujeres mayores o iguales a 35 años con nivel de estradiol inferior a 3000 pg/ml (45 ciclos).





A todas las pacientes se les monitorizó el desarrollo folicular mediante ecografía transvaginal y determinaciones plasmáticas de estradiol. Los criterios de inclusión fueron: pacientes normoovuladoras, edad, reserva folicular ovárica normal (FSH < de 10 mU/ml), factor tubárico y semen normozoospérmico. Los criterios de exclusión fueron: pacientes oligoovuladoras o baja respuesta en un ciclo previo (menos de 500 pg/ml de estradiol en el día de la hCG y/o menos de 2 ovocitos recuperados).



El objetivo primario fue evaluar si los niveles de estradiol plasmático en el día de la HCG nos proporcionan información sobre el resultado del proceso de implantación en normoovuladoras



Fueron valoradas las siguientes variables principales: tasa de implantación y de embarazo clínico entre las pacientes de los distintos grupos.



También fueron valoradas las siguientes variables secundarias: edad media de los cuatro grupos, número de folículos observados, número de ovocitos maduros recuperados, tasa de fertilización y número de embriones transferidos.



 



Protocolo de tratamiento



Antes de iniciarse el ciclo todas las pacientes tenían una determinación basal de FSH, PRL y estradiol.



Como tratamiento se utilizó el Protocolo Largo con Acetato de Leuprorelina (Procrin, Abbott) 1mg por 0.2ml,  seguido de la  administración de Urofolitropina (FSH) (Fostipur, Angelini) , empezando en el día 3º del ciclo con 225 UI/día, durante 4 días. En el día 5º de estimulación, la dosis de gonadotropina se pudo ajustar en función de la respuesta . La estimulación ovárica fue monitorizada con nivel de estradiol y ecografía. Se realizó un estudio basal ecográfico y 3 ó 4 ecografías más, según la respuesta  observada. Cuando al menos 2 folículos alcanzaron los 17mm, se administró 250 mcg de hCG recombinante (Ovitrelle(®), Merck Serono, Alemania).



La captación de ovocitos se realizó 36 horas después de la administración de la hCG, siguiendo la práctica habitual del Centro. La fertilización ovocitaria se llevo a cabo por la técnicas de FIV convencional o ICSI cuando tenia 4 o menos ovocitos.



El cultivo  de embriones se realizó  con medio de cultivo G1-plus (Vitrolife), cubierto con aceite Ovoil (Vitrolife) y las condiciones de cultivo en el incubador fueron en todos los casos la siguientes: 37ºC, 6%CO2 y 94% de humedad. Se realizó un seguimiento diario del desarrollo embrionario.



Dos o tres días después se realizó la transferencia de 2 ó 3 embriones seleccionados  según la calidad de éstos o la historia clínica de la paciente. Para la transferencia se uso medio de cultivo G2-plus (Vitrolife)  y cánula de transferencia labotect (Ref 13365 Labor-Technik-Göttingen). La transferencia embrionaria fue ecoguiada.



La medicación suministrada a las pacientes después de la transferencia fue Progesterona micronizada 600 mg/día  durante 15 días donde se hizo una determinación sérica de la hCG .





 



Análisis estadístico



En este estudio solo fueron contados los embarazos clínicos, entendiendo por embarazo clínico la presencia de uno o más sacos gestacionales. La tasa de implantación se calculó observando el número de embriones transferidos a cada paciente y la cantidad de sacos gestacionales que se observaron en las ecografías. Los resultados son referidos con media y desviación estándar. Las diferencias fueron analizadas mediante chi cuadrado (χ2). Una p< de 0,05 fue considerada como diferencia estadísticamente significativa.







RESULTADOS



Se incluyeron en el estudio 113 parejas a quienes se les realizó FIV o ICSI, dependiendo de la indicación en cada caso, del Instituto de Reproducción Marques de Oliveira (IRMO) de Santa Cruz de Tenerife, España.



Las características de cada uno de los grupos, dependiendo de la edad y la concentración sérica de estradiol el día de la aplicación de la HCG se muestran en las Tablas 1 y 2.



Analizando la Tabla 1 podemos observar que no hay diferencias significativas cuando comparamos los dos Grupos de paciente menores de 35 y mayores de 35 años en cuanto la edad, nº de folículos desarrollado, nº de ovocitos en MII, nº de ovocitos fertilizados y nº de embriones transferidos. Sin embargo, al analizar la Tabla 2 si se observa una diferencia significativa cuando el grupo mayores de 35 años presentan niveles de estradiol superior a 3000 g/ml el día de la hCG (Grupo C) comparadas con los demás grupos en cuanto el porcentaje de embarazo y implantación.



El Grupo D tiene una diferencia grande en cuanto a las tasas de embarazo e implantación con el Grupos A y B, pero esta diferencias no son estadísticamente significativa (p<0.05). Esta diferencia se debe claramente a la diferencia de edad de los grupos A y B con respecto al D.



Al analizar los resultados en términos de embarazo en el Grupo A observamos que 8 pacientes lograron embarazo de un total de 15, es decir un 50.3%.de tasa de embarazo. En el Grupo B 13 pacientes lograron embarazo de las 29, esto es un 44.8%. El Grupo C como se ve claramente es el que se diferencia de los otros puesto que de 24 pacientes sólo 1 de ellas logró embarazarse, lo que supone una tasa de embarazo de 4.16% y por último, en el Grupo D se consiguieron 14 embarazos de las 45 pacientes iniciales, un 31.1% de tasa de embarazo.



 



CONCLUSIÓN



Según nuestros datos, es mucho más importante controlar los niveles de estradiol en pacientes mayores de 35 años que en las de menos edad. Los niveles de estradiol por encima  de 3000 pg/ml en éste grupo de mujeres comprometen gravemente la implantación del embrión en el útero (7).



En  las mujeres menores de 35 años  los niveles superiores a 3000 pg/ml  prácticamente no afectan la tasa de implantación ni la tasa de embarazo. Aún así, es recomendable un control exhaustivo de los niveles de estradiol en este grupo de mujeres pues son más propensas a una hiperestimulación ovárica (8).



Los diferentes resultados entre los trabajos publicados, como el de Levi AJ et al.(9), el de Kirou D. et al.(10), nos indican que sigue habiendo mucha controversia sobre el tema y que nos queda mucho por descubrir en lo que se refiere al proceso de la implantación y como afectan los niveles de estradiol a ésta.

 


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Referencias bibliográficas:

A. Pellicer, J.A. García-Velasco, A. Ruiz, D. Valbuena and C. Simón. Improving Endometrial Receptivity in Assisted Reproduction (AR). Instituto Valenciano de Infertilidad, Valencia, Spain Simón C, Cano F, Valbuena D. et al. Clinical evidence for a detrimental effect on uterine receptivity of high serum oestradiol concentrations in high and normal responder patients. Hum. Reprod. 1995; 10: 2432-2437. Ernest Hung Yu Ng, William Shu Biu Yeung, Estella Yee Lan Lau, William Wai Kei So and Pak Chung Ho. High serum oestradiol concentrations in fresh IVF cycles do not impair implantation and pregnancy rates in subsequent frozen–thawed embryo transfer cycles Hum. Reprod. (2000) 15(2): 250-255 doi:10.1093/humrep/15.2.250 Gidley-Baird AA, O´Neil C, Sinosich MJ. et al. Failure of implantation in human in vitro fertilization and embryo transfer patients: The effects of altered progesterone/estrogen ratios in human and mice. Fertil. Steril. 1986; 45: 69-75. Ioannis P.Kosmas, Efstratios M.Kolibianakis1 and Paul Devroey. Association of estradiol levels on the day of hCG administration and pregnancy achievement in IVF: a systematic review. Hum. Reprod. Vol.19, No.11 pp. 2446–2453, October 7, 2004. Simón C, García Velasco J, Valbuena D.. Et al. Increased uterine receptivity by decreasing estradiol levels during the preimplantation period in high responder patients by using an FSH Step-Down regimen. Fertil. Steril. Volume 70, Issue 2, Pages 234-239, August 1998. Forman R, Fries N, Testart J, Belaisch-Allart J, Harout A, Frydman R: Evidence for an adverse effect of elevated serum estradiol concentration on embryo implantation. Fertil Steril 1988;49:118-122 Mohamed Aboulghar1. Prediction of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS). Estradiol level has an important role in the prediction of OHSS. Hum. Reprod. Vol.18, No.6 pp. 1140±1141, 2003 Levi AJ, Drews MR, Bergh PA, Miller BT and Scott RT Jr (2001) Controlled ovarian hyperstimulation does not adversely affect endometrial receptivity in vitro fertilization cycles. Fertil Steril 76,670–674. Kyrou D, Popovic - Todorovic B, Fatemi HM, Bourgain C, Haentjens P, Van Landuyt L, DevroeyP.: Does the estradiol level on the day of human chorionic gonadotropin administration have an impact on pregnancy rates in patients treated with rec-FSH/GnRH anatgonist?. Human reprod. Advance access published August 11, 2009.

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