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Manejo clínico del sangrado producido con la utilización de métodos anticonceptivos con sólo gestágenos

La aparición de sangrado irregular, en especial de sangrado frecuente o prolongado, es una causa frecuente de abandono de los métodos anticonceptivos con sólo gestágenos. Son varios los mecanismos implicados en la descamación irregular del endometrio pero, entre ellos, la alteración de la expresión de las metaloproteinasas de la matriz intersticial parece jugar un papel predominante. La mifepristona y la doxiciclina han demostrado su capacidad para interferir en los mecanismos moleculares que determinan la expresión de las metaloproteinasas y varios ensayos clínicos han demostrado la capacidad de ambas sustancias para controlar el sangrado irregular típico de los métodos con sólo gestágenos. En el presente artículo hemos realizado una revisión de los trabajos más recientes publicados en relación al manejo del sangrado que aparece con los métodos sólo gestágenos. Para ello se realizó una búsqueda en las bases de datos médicas más utilizadas (Medline, Embase, Índice Médico Español) utilizando las palabras clave “progestin only contraception; contraceptive implants; bleeding pattern” y se seleccionaron los artículos que ofrecían información clínica sobre el manejo del sangrado.

Irregular bleeding is a common side effect of progestin-only contraceptive methods. Among the possible factors influencing the occurrence of irregular bleeding the altered metalloproteinase’s expression is considered as one of the main cause. Some studies have demonstrated the capacity of both mifepristone and doxycicline to interfere the metalloproteinase action and some clinical trials have analyzed its reliability to stopping the irregular bleeding.
Autores:
Iñaki Lete Lasa
Sandra Guerra Merino, Juan Manuel Marín Mesa Servicio de Ginecología. Hospital Santiago Apóstol. Osakidetza-Servicio Vasco de Salud. Vitoria
Cita:
(Rev Iberoam Fert Rep Hum, 2011; 28: 155-159 ©2011 Revista Iberoamericana de Fertilidad y Reproducción Humana).

Palabras clave

Métodos anticonceptivos; Gestágenos; Sangrado irregular; Mifepristona; Doxiciclina

Keywords

Contraceptive methods; Progestin; Irregular bleeding; Mifepristone: Doxycicline


Los métodos anticonceptivos con sólo gestágenos (MSG) constituyen una buena alternativa para aquellas mujeres que deseando utilizar un método anticonceptivo hormonal presentan contraindicaciones o intolerancia al uso de estrógenos o, bien, no desean utilizar estrógenos por otras cuestiones.



 



En la actualidad los MSG disponibles en España incluyen un método utilizado por vía oral (desogestrel 75µg/día en toma continua), dos métodos por vía transdérmica (implantes que liberan etonogestrel o levonogestrel), un método inyectable (acetato de medroxiprogesterona depot trimestral) y un método intrauterino (dispositivo liberador de levonorgestrel). Los MSG son poco utilizados en nuestro medio, según se desprende de los datos de la Encuesta DAPHNE de 2009. Según esta encuesta menos del 5% de las mujeres españolas en edad fértil utiliza algún método de los mencionados (1).



 



Uno de los efectos secundarios habituales de este tipo de anticoncepción es la alteración del patrón de sangrado menstrual, con la aparición, fundamentalmente, de sangrado irregular o imprevisible y sangrado infrecuente y amenorrea. La importancia de este tipo de alteraciones del patrón de sangrado radica en que son responsables de un alto porcentaje de abandonos del método (40-70%) (2). Con la finalidad de unificar los conceptos relacionados con el patrón de sangrado de los diferentes métodos anticonceptivos, la Organización Mundial de la Salud (OMS), propuso en el año 1997 la utilización de los periodos de referencia de 90 días en lugar del ciclo clásico de 28 días (3). En la Tabla 1 se recogen las definiciones de la OMS para los diferentes tipos de sangrado.





Si bien es cierto que no todos los MSG se comportan de la misma manera en cuanto al control del ciclo, no lo es menos que de los problemas asociados al patrón de sangrado menstrual, especialmente el sangrado frecuente y el sangrado prolongado constituyen la principal causa de preocupación para las usuarias (4), originando un importante número de abandonos. Concretamente, en el caso del inyectable de acetato de medroxiprogesterona (AMP) y del implante de levonorgestrel casi una tercera parte de la mujeres que abandonan su uso argumentan cambios en el patrón de sangrado (5). Para los otros MSG los porcentajes de abandono debidos a la aparición de alteraciones del patrón de sangrado son inferiores, especialmente en el caso del dispositivo liberador de levonorgestrel (DIU-LNG) (6).



 



Sucede, por tanto, que a pesar de disponer de una opción anticonceptiva altamente eficaz y efectiva, por cuanto que la mayoría de estos métodos no requieren del cumplimiento adecuado por parte de sus usuarias, muchas mujeres abandonarán este tipo de anticoncepción por motivos relacionados con el sangrado frecuente y prolongado. En esta revisión hemos pretendido analizar las causas de las modificaciones del patrón de sangrado en usarías de MSG y las opciones terapéuticas más adecuadas con la finalidad de facilitar a los profesionales sanitarios elementos de actuación práctica que permitan disminuir la tasa de abandonos debida a problemas de sangrado.



 



Factores que determinan el sangrado irregular con los MSG



El mecanismo y los factores que determinan la aparición de episodios de sangrado irregular en usuarias de MSG no están totalmente aclarados, habiéndose planteado diferentes causas etiológicas: aumento de la densidad microvascular, atrofia endometrial, disminución de la expresión de la tromboplastina y endotelina, aumento de la fragilidad vascular o la expresión anómala de las metaloproteinasas de la matriz extracelular (MMP). En general todos los mecanismos previamente citados conducen a una mayor fragilidad vascular endometrial y, como consecuencia, a la aparición de sangrado irregular (7).



 



Los MSG tienen diferentes efectos sobre el endometrio en función del gestágeno utilizado, la dosis y la vía de administración (8). Por ejemplo, en el caso del DIU-LNG existen altas concentraciones locales de levonorgestrel que conducen a una rápida decidualización y atrofia del endometrio (9), mientras que en el caso de los implantes subdérmicos los niveles locales de gestágeno son muy inferiores y, por ello, los efectos sobre la morfología endometrial son más variables (10). En general, es común que en todos los casos de uso de MSG se encuentre un infiltrado leucocitario anormal del endometrio, con modificación, inducida por el gestágeno, de las colonias de macrófagos y leucocitos “killer” (11). No obstante, existe un consenso generalizado en implicar a las metaloproteinasas (MMP) en la etiología del sangrado irregular (12).



 



Las MMP son unas proteasas que degradan algunos componentes de la matriz extracelular facilitando la desintegración del tejido que sustentan. Las MMP pueden contribuir al sangrado irregular debido a que originan una pérdida de tejido endometrial y un incremento de la fragilidad vascular. Los cambios en la actividad de las MMP pueden contribuir en el origen del sangrado irregular en usuarias de MSG (13). Algunas MMP, incluida la colagenasa1 (MMP1) y la gelatinasa B (MMP-9) se expresan en el endometrio únicamente en los días de la menstruación, induciendo la degradación del endometrio y la producción del sangrado menstrual (14). Por el contrario la gelatinasa A (MMP-2) se expresa a lo largo de todo el ciclo aunque su producción se incrementa durante la menstruación (15). Existen, también, inhibidores de las MMP, los “tissue inhibitors” (TIMP) que bloquean la actividad de las MMP y dificultan la degradación endometrial inducida por las mismas. Se ha demostrado que los inhibidores sintéticos de las MMP pueden evitar la degradación endometrial en estudios in vitro (12), lo que sugiere que el papel de las MMP es fundamental en la aparición del sangrado irregular.





Se ha podido demostrar que la expresión de las MMP y los TIMP está influida por los niveles de progesterona a nivel endometrial (16), por lo que las estrategias terapéuticas del sangrado irregular en mujeres usuarias de MSG han ido encaminados a la utilización de sustancias que puedan interferir en la acción de estas sustancias. En un estudio realizado en usuarias del DIU-LNG, en el que se determinó la expresión de las MMP, los resultados demostraron que durante el tiempo de uso de este tipo de método anticonceptivo se produce una modificación significativa, respecto a los niveles basales, de la expresión de las mismas (17), modificación que es más acusada en los primeros meses de uso y menos a largo plazo (Tabla 2).



Estrategias terapéuticas del sangrado irregular



La importancia de disponer de un tratamiento efectivo del sangrado irregular habitual durante el uso de MSG radica en la posibilidad de reducir las tasas de abandono de este tipo de anticoncepción asociadas a este efecto secundario. Conocida la etiología del sangrado irregular y descartado el origen orgánico del sangrado, la medida que puede resultar más efectiva es la información adecuada (18). Es esencial abordar durante el proceso de asesoría anticonceptiva los previsibles problemas de sangrado que pueden acontecer con la finalidad de que la mujer los conozca, de forma que su aparición no genere una situación de estrés que conduzca al abandono del método.



 



Hasta la fecha se han probado varios y diferentes tratamientos del sangrado irregular en mujeres usuarias de MSG. La principal limitación de los tratamientos experimentados (Noretisterona, anticonceptivos hormonales combinados, estrógenos o antiinflamatorios no esteroideos) es que aunque la mayoría son capaces de reducir la duración de los episodios de sangrado no se obtienen buenos resultados a largo plazo, de forma que su efectividad parece limitarse al tiempo de tratamiento (2).



 



Sin embargo, en un estudio comparativo frente a placebo, una sustancia con actividad anti progestacional, la mifepristona, demostró su capacidad para disminuir el número de episodios de sangrado (19). De la misma manera se comprobó que el uso de una tetraciclina, la doxiciclina, ejercía un efecto beneficioso sobre el patrón de sangrado de las mujeres que utilizan MSG (20).



 



La mifepristona es un antagonista puro del receptor de la progesterona y está englobada en el grupo farmacológico denominado “otras hormonas sexuales y moduladores del sistema genital/antiprogestágenos”. La mifepristona fue el primer fármaco autorizado para la inducción del aborto farmacológico y su eficacia se basa en su capacidad de bloquear los receptores de progesterona a nivel endometrial haciendo inviable el desarrollo del embrión anidado. Al bloquear los receptores de la progesterona, la mifepristona modifica la expresión de las MMP mediada por la acción del gestágeno pudiendo, de esta manera, modificar el patrón de sangrado de las mujeres, independientemente del hecho de que utilicen anticoncepción o no.



 



La doxiclina, por su parte, es un antibiótico del grupo de las tetraciclinas que actúa previniendo el crecimiento y propagación de las bacterias Gram (+) y Gram (-) y se usa en el tratamiento de neumonía y otras infecciones como la enfermedad de Lyme, el acné, la enfermedad periodontal y la malaria. El mecanismo de acción de la doxiciclina incluye la inhibición de la síntesis de proteínas y el bloqueo de la unión del ácido ribonucleico (RNA) de transferencia al complejo ribosómico del RNA mensajero lo que, además, le permite tener una acción antiinflamatoria mediada por la inhibición que produce sobre la quimiotaxis de los neutrófilos polinucleares (21). Parece ser que esta acción sobre los leucocitos polinucleares puede estar mediada, en el caso del endometrio, por la expresión de las MMP (22) lo que abre las puertas a la utilización de este antibiótico en el tratamiento de las alteraciones de sangrado de origen endometrial.



 



En un estudio piloto realizado en el año 2006 (20), se compararon tres pautas diferentes de tratamiento (mifepristona, mifepristona + etinilestradiol (EE) y doxiciclina) frente a placebo en 150 mujeres portadoras de un implante subdérmico de etonogestrel que presentaban sangrado prolongado o frecuente. El objetivo principal de este estudio piloto fue el de cuantificar el tiempo necesario para el cese del sangrado, una vez iniciado el tratamiento. Tanto la mifepristona + EE como la doxiciclina fueron significativamente más efectivas en el cese del sangrado que la mifepristona sola o el placebo (media de días necesarios para el cese del sangrado: 4.3, 4.8, 5.9 y 7.5 respectivamente). Sin embargo el efecto beneficioso se limitó al ciclo en el que se aplicó el tratamiento y no se pudo demostrar un efecto positivo en los ciclos posteriores.





En el año 2009 se publicaron los resultados de un ensayo clínico comparativo entre el uso de doxiciclina a dosis de 20 mg/12 horas durante 6 ciclos tras la inserción de un implante de levonorgestrel frente a placebo en la misma posología (23). Los resultados del estudio demostraron que el levonorgestrel incrementa los niveles séricos de MMP-9 y TIMP-1, mientras que la doxicilina los disminuye. Este hallazgo de laboratorio demostró la capacidad del antibiótico utilizado para corregir las alteraciones en la expresión de las MMP a nivel endometrial pero resultaba necesario poder demostrar la aplicabilidad clínica de este hallazgo.



Teniendo en cuenta los hallazgos de su estudio piloto preliminar, el mismo grupo australiano planteó un nuevo ensayo clínico comparativo en el que se incluyeron cinco brazos de tratamiento y un periodo de seguimiento mayor (24). De los cinco tratamientos analizados (mifepristona + EE; doxiciclina; mifepristona + doxiciclina; doxiciclina + EE; placebo) las pautas más efectivas para conseguir el cese del sangrado fueron las que incluyeron la mifepristona combinada, bien con EE, bien con doxiciclina. En la Tabla 3 se presentan los resultados. El hallazgo más relevante de este estudio fue el de demostrar que dosis bajas de mifepristona (25 mg) combinadas con dosis también bajas de EE (20 µg) utilizadas durante 5 días eran capaces de parar el episodio de sangrado en un periodo de tiempo más corto que otras alternativas terapéuticas.



 



Es evidente que en nuestro medio, en el que la mifepristona es utilizada, únicamente, para la inducción del aborto farmacológico y bajo condiciones de uso bastante restrictivas, este tipo de tratamientos, basados en el uso de esta anti progesterona, no son posibles en el momento actual. Por ello, y teniendo en cuenta los también buenos resultados obtenidos con la doxiciclina sola o combinada con EE, proponemos utilizar este tipo de tratamiento. La pauta de uso de la doxiciclina utilizada en este estudio fue de 100 mg/12 horas durante 5 días.



 



Además, una de las posibles preocupaciones que podría asociarse al uso de una sustancia que bloquea los receptores de la progesterona durante la utilización de un método anticonceptivo de sólo gestágenos, sería la del riesgo de disminución de la eficacia anticonceptiva por interferencia en el mecanismo de acción anticonceptiva. Un pequeño estudio realizado hace años no encontró un mayor riesgo de embarazo entre las mujeres portadoras de un implante anticonceptivo tratadas con mifepristona mensual por problemas de sangrado (25).



Recomendaciones finales



Ante las ausencia de ensayos clínicos de muestra amplia y seguimiento prolongado que permitan extraer conclusiones más determinantes sobre las mejores estrategias para el tratamiento del sangrado irregular que se puede producir con el uso de MSG, existe evidencia que puede apoyar el uso, en nuestro medio en el que no disponemos de la mifepristona para estas indicaciones, de la doxiciclina a dosis de 100 mg cada 12 horas, durante 5 días. Con este tipo de tratamiento es de esperar que las usuarias de MSG que consultan por sangrado prolongado dejen de sangrar 6 días después de haber iniciado el tratamiento, lo que nos ofrece la posibilidad de ampliar el número de usuarias de este tipo de métodos y disminuir el porcentaje de abandonos. En nuestra experiencia, constituida por más de 500 mujeres portadoras de un implante de este tipo, este tipo de pauta resulta efectiva para controlar el sangrado prolongado, pero no consigue la resolución total del problema, por lo que pasados unos meses es frecuente que las pacientes vuelvan a consultar por la misma causa. En estas situaciones volvemos a proponer el mismo tratamiento que, habitualmente, resulta efectivo pero consideramos que son necesarios más estudios que permitan concluir la pauta más adecuada y accesible de control y manejo de este tipo de sangrados.


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Referencias bibliográficas:

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Vol 36 Nº 3 JULIO-AGOSTO-SEPTIEMBRE 2019
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