Reflexiones sobre el estado actual de la inseminación intrauterina conyugal (IUI-H)

INTRODUCCIÓN

Un total de 2128 publicaciones comprendidas entre 1960 y 2011, (2137 hasta el 20 de febrero de 2012) pueden ser observadas en el metabuscador Web of Sciencie SM , mediante el tópico “intrauterine insemination” , una vez excluidas aquellas categorías y áreas diferentes de la humana (81 entre 1960-1989; 680 entre 1990-99, 1240 entre 2000-2010 y 127 en 2011). En el año 2010 se registró el mayor número de publicaciones (159 , un 7.47% del total ), seguido del 2006 (150, 7.05%) , 2005 ( 146, 6.86%) y 2011 (127, 5.97%). En este periodo la suma de citas bibliográficas ascendía a 12.052 con una pendiente creciente hasta 2010.

Estos datos nos informan del interés creciente y de la actualidad de una técnica que, aunque no haya sido clasificada como de reproducción asistida -TRA- (1), comparte estadísticas con ellas y forma parte de la literatura científica desde finales del siglo XVII (2) y lo hace con nombre propio desde 1962 ( 3).

En el año 2009, el programa europeo para la monitorización de la FIV había recogido en 2005 un total de 128.908 ciclos de IIU con semen de la pareja (IUI-H) entre 19 países, que produjeron 15.771 nacimientos (12.23% por ciclo ) con un índice de 87.9% niños únicos y un 12.1% de múltiples. España, con 20.594 ciclos, ocupaba el tercer lugar en número de ciclos de IUI-H en mujeres de <40 años (tras Francia con 51.375 e Italia con 21.116), con una tasa de embarazos del 13.5% (promedio 12.6 %), y el segundo en mujeres de ≥ 40 años (1.484 ciclos, tras Italia con 4.309) con una tasa de embarazo del 12.3% (promedio 7.4%). En las mujeres de menos de 40 años de edad, los porcentajes de gestaciones únicas, dobles y triples fueron del 86.5%, 11.2% y 2.3%, respectivamente , y para las de más edad, del 90.2%, 7.7% y 2.2% (4).

¿Indica esta profusión de datos que la IUI-H continúa siendo una técnica útil para el tratamiento de la infertilidad? Veamos. En la actualidad disponemos de modelos matemáticos que permiten otorgarle un valor predictivo a las situaciones de subfertilidad - como lo son la esterilidad idiopática o la existencia de un factor masculino moderado- y se basan en variables sencillas, tales como la edad de la mujer, duración de la infertilidad, tipo de infertilidad (primaria o secundaria), estado marital, porcentaje de espermatozoides móviles en el seminograma , e incluso test poscoital. Un buen pronóstico implicaría una probabilidad de ≥ 30% de gestación espontánea en un plazo de 12 meses (5). La finalidad práctica de dichos modelos es que si la opción de tratar se contemplara sólo cuando la probabilidad de gestación espontánea fuera baja, ahorraríamos medicación y evitaríamos complicaciones innecesarias.

El tratamiento correcto debería, además, evaluar tasas de éxito, disponibilidad, posibilidad de cumplimiento, satisfacción, efectos secundarios y coste.

Pues bien, del estado actual del conocimiento de la IUI-H están surgiendo alertas que cuestionan seriamente su protagonismo. Condiciones que antes eran consideradas de elección, como la esterilidad idiopática (EI) , o de pronóstico intermedio (con <30% de gestación en los próximos 12 meses), están siendo desviadas hacia la FIV como primera opción por su mejor relación coste-eficacia (6,7). En parejas con buen pronóstico de gestación espontánea, la IUI –H con estimulación ovárica controlada (EOC) no ha demostrado ser más efectiva que la conducta expectante (CE) durante un periodo de observación de 6 meses (8), y en el tratamiento del factor masculino, cada vez más se duda de su utilidad (9).

Sin embargo, la mayor crítica actual de la IUI-H es el elevado riesgo de gestaciones múltiples (10-40%), estable en los últimos años (10-14) y que es en la actualidad superior a la FIV por la política, cada vez más asumida, de transferir selectivamente uno o dos embriones.

Esbozados estos aspectos críticos, es preciso considerar otros elementos inherentes a esta técnica para valorarla con más objetividad y considerar su potencial. Tras su sencilla definición (depósito instrumental del semen del cónyuge en la cavidad uterina, una vez procesado en el laboratorio con técnicas encaminadas a mejorar su calidad) encontramos una técnica de alta complejidad que está sometida a grandes desviaciones.

La literatura científica nos viene alertando que, dado que entre el 30 - 40% de los pacientes no reciben un tratamiento médico basado en la evidencia científica actual y que el 20-25% recibe cuidados innecesarios o potencialmente peligrosos (15), es necesario disponer de indicadores consensuados de actividad para evaluar cualquier técnica, reducir sus desviaciones y mejorar su calidad (16). Estas consideraciones son especialmente aplicables a la IUI-H por los distintos criterios usados para seleccionar parejas, pautar tratamientos o cancelaciones, o fijar el número de ciclos a realizar. La ausencia o la no utilización de tales indicadores pueden originar desviaciones y confusiones en los resultados finales. En un estudio reciente (17) efectuado entre 10 hospitales holandeses con el propósito de valorar el grado de seguimiento del protocolo de Inseminación, en función de las características del paciente y tipo de hospital (número de camas, docencia, posibilidades de FIV y número de médicos), se observó una considerable desviación en el seguimiento de sus indicadores. Aunque algunas recomendaciones eran seguidas con cierto rigor ( aquellas que se referían a la indicación de la HSG (75%), el mínimo de un millón de espermatozoides para inseminar (74%), indicaciones para la IIU (74%) o a la pauta de monitorización folicular (71%) , otras apenas se siguieron (sólo en el 4% se cumplieron las recomendaciones para la administración de la HCG en función del tamaño folicular, la dosis de estimulación con gonadotropinas en el 6%, y el tiempo desde la HCG hasta la inseminación en el 13%). Estos protocolos y sus recomendaciones se cumplían con menos rigor a medida que los hospitales eran más grandes y contaban con recursos de FIV.

Otra revisión sistemática sobre la calidad y cantidad de seguimiento de las guías sobre IIU en Europa (18) comprobó que sólo 4 de 25 países europeos las usaban.

Es complicado sacar conclusiones sobre la utilidad de esta técnica cuando existen tantos factores que pueden influir en el resultado final. Depurar y acotar las indicaciones y homogeneizar protocolos y procedimientos técnicos en función de indicadores de calidad sería la única manera de conocer realmente sus posibilidades; en caso contrario estaremos siempre a merced de artículos que no podremos valorar ni conocer su grado de confusión y cito como ejemplos estos dos recientes, el de Ayas (19), en el que se concluye que inseminar con la vejiga llena condujo a una tasa de embarazo clínico 2,5 veces más elevada que cuando se efectuaba con la vejiga vacía, o el de Huang ( 20) en el que las parejas que habían bebido café, té o bebidas alcohólicas en el pasado tuvieron mayores tasas de embarazo y de nacidos vivos que las que no lo habían hecho .

ESTADO ACTUAL DE LA IIU-H

La IUI-H está considerada como una alternativa de baja o moderada complejidad que resulta útil antes de la aplicación de otras técnicas más sofisticadas como la FIV con o sin ICSI, con unas tasas de embarazo que oscilan entre el 5-70% por paciente (Duran 2002) y una heterogeneidad en su aplicación que puede llevar a cuestionar su relación coste-eficacia en la práctica clínica (22) .

En general estaría indicada para aquellos problemas derivados de la existencia de un moco cervical anómalo, alteraciones ovulatorias, endometriosis sin afectación tubárica y depósito de semen en condiciones desfavorables, y estaría contraindicada en condiciones de atresia cervical, cervicitis, endometritis u obstrucción tubárica bilateral, y aquellas producidas por fallo ovárico o patología seminal severa.

Con frecuencia su indicación es empírica, ya que gran parte de los factores que afectan a la fertilidad no llegan a ser diagnosticados, y por ello se admite como alternativa terapéutica durante la espera para FIV, o cuando ésta no es abordable.

En este apartado vamos a analizar aquellos aspectos causantes de su complejidad, factores relacionados con el éxito, situaciones controvertidas y puntos críticos en la realización de la técnica.

a) Factores predictores de éxito

La edad de la mujer es el predictor más potente del éxito de la indicación. En una revisión sobre más de 9900 ciclos, Bronte (23) observó que los índices de gestación disminuían a medida que la mujer aumentaba de edad (18.9% hasta los 25 años, 13.9% entre 26 - 30 , 12.4% entre 31-35 , 11.1% entre 36-40, 4.7 % entre 41-45 y 0.5% en >45 años. Una edad de 38 años ha sido sugerida como el límite para la IUI-H eficaz, de tal forma que, a partir de esa edad, la mujer debería optar por FIV como pauta inicial (24).

La determinación basal de FSH en el 2º-3º día del ciclo no parece desempeñar un protagonismo relevante, e incluso carece de significación en algunos estudios tras establecer su límite en 9.4 IU/l (25) o en 15 IU/l (26).

Las dos indicaciones con mejor rentabilidad son el factor cervical y la anovulación, aceptándose para la primera, que la IUI en ciclo natural sería una opción útil si la mujer es joven y no existe un factor masculino asociado (27).

En el extremo opuesto de la rentabilidad está la endometriosis. Estudios realizados con semen de donante demostraron que en estadios I y II los índices de embarazo por ciclo son muy inferiores a los de los grupos control (28, 29) y se comporta como un grupo de peor pronóstico que el de la esterilidad idiopática (EI) con comportamiento diferente de las curvas de probabilidad de embarazo (30). La indicación de IUI-H carece de justificación si la mujer tiene ≥ 38 años y la endometriosis es superior al estadio II, o coexiste factor masculino o tubárico asociado (31) .

b) Situaciones controvertidas:

En este apartado vamos a profundizar en los dos aspectos más polémicos, esterilidad idiopática y factor masculino, que son los que constituyen el grueso de las indicaciones para la IUI-H

b.1) Esterilidad idiopática (EI):

En el 20-30% de las parejas que consultan por infertilidad no se detecta ninguna anomalía en el estudio básico (32, 33, 34). Las parejas con EI constituyen un grupo heterogéneo en donde diversas hipótesis causales pueden interaccionar alterando el potencial reproductivo, con o sin tratamiento. Al no existir una causa definida, la opción del empirismo terapéutico nos ha dejado una experiencia válida, pero poco robusta.

En un estudio observacional efectuado por Snick (35) el índice acumulado de gestaciones para la EI tras 36 meses fue del 60.61% (51.79-69.43), un valor muy superior al obtenido por las otras patologías (defectos ovulatorios: 11.95%, oligozoospermia: 32.6%, endometriosis: 14.88%, factor cervical: 29.3%).

Son parejas que suelen conservan un razonable potencial de gestación espontánea, sobre todo cuando la mujer es menor de 35 años ya que en estos casos la probabilidad de gestación espontánea continúa siendo alta hasta el tercer año (15-60% tras un año de espera y entre 40-80% al cabo de tres años) (36, 37, 38).

Decidir que la opción de tratar es mejor que la de esperar, cuando el pronóstico es bueno (≥30% de gestación espontánea en un plazo de 12 meses) (5) sólo debería hacerse con el respaldo de experiencias basadas en la evidencia.

Algunas guías de conducta clínica, tales como la NICE (39) aconsejan el citrato de clomifeno (CC) o la inseminación intrauterina sin estimulación ovárica como primera opción de tratamiento. La IUI-H en ciclo natural aportaría teóricamente ventajas por varios mecanismos, por un lado evitaría interacciones negativas entre moco/semen y, por otro, mejoraría los pequeños defectos espermáticos durante la capacitación, asegurando la presencia de una elevada concentración de espermatozoides móviles intraútero en el momento ovulatorio.

Pero la experiencia acumulada por estudios controlados y randomizados es sólida para afirmar en que ni la IUI-H en ciclo natural ni la estimulación con CC son opciones útiles frente a la conducta expectante (CE) (40, 41).

El beneficio de la IUI-H en ciclo natural frente a la conducta expectante (CE) sería sólo marginal ya que necesitaría 37 ciclos o 14 parejas tratadas para incrementar un embarazo (42-44) y el CC precisaría de 40 ciclos de tratamiento para conseguir un embarazo adicional (45)

Si el posible beneficio lo centramos en el índice de nacidos vivos, la IUI aislada y el citrato de clomifeno de nuevo fracasan como opciones frente a la CE (41).

La asociación del CC con la IIU-H tampoco resulta ser mejor que la IUI-H en ciclo natural (46, 47) ni que el CC en coito dirigido (48).

La IUI-H con estimulación ovárica controlada (EOC) mediante gonadotropinas es una opción terapéutica que necesita de una correcta y cuidadosa estimulación folicular para conseguir uno o dos folículos periovulatorios puesto que en estas condiciones resulta eficaz tanto en resultados de gestación por ciclo, como de nacidos vivos, y con un riesgo controlado de gestación múltiple (49).

Desde hace varias décadas, numerosas publicaciones y Guías Clínicas han ido acumulando evidencias concluyentes en que la IUI con EOC es una alternativa útil con la adecuada relación coste-eficacia para ser la primera opción en la EI (50-58) y que ha mejorado con el uso de gonadotropinas recombinantes (59). Pero esta asociación, si bien se muestra superior a la IIU-H con CC (O.R: 1.8-2.1) (60, 61), no está exenta de críticas derivadas de su escasa utilidad clínica (se necesitarían 31 ciclos o 13 parejas tratadas con cuatro ciclos por pareja para aumentar un embarazo) ( 62,63 ) y del alto riesgo de gestaciones múltiples (64),

Llegado a este punto es fundamental encontrar respuesta a estas dos cuestiones:

1) ¿Es necesaria una respuesta multifolicular en la EOC para mejorar las tasas de embarazo? y 2) ¿Depende el riesgo de gestaciones múltiples del tamaño y número de folículos?

En pacientes tratadas con gonadotropinas, la información que nos proporciona la literatura no es uniforme. Podemos encontrar artículos en los que el desarrollo multifolicular no mejora las tasas de embarazo por ciclo (65) y en los que no se demuestra relación entre el número de folículos y las tasas de embarazo o de gestaciones múltiples (66, 67), pero también artículos en donde esta relación si existe (68, 69) e incluso con gestaciones múltiples de alto orden (triple o superiores ) (11, 70, 71).

Cuando los resultados se basan en tasas de nacidos vivos o de gemelares nacidos vivos, Dickey (71) halló relación entre el número de folículos de ≥12 mm y gemelares nacidos vivos, o entre el número de folículos de ≥10 mm con el de gemelares de alto orden (65) y Ghesquiere (49), sobre un total de 2463 ciclos de IUI, concluyó que son las tasas de múltiples nacidos vivos, pero no la tasa de nacidos vivos, las que se correlacionan con el número de folículos de ≥ 14 mm en el momento de la administración de hCG.

Estos datos implican con claridad a los folículos de <14 mm en la probabilidad de embarazo, y por consiguiente, de embarazo múltiple (50% cuando se observan >9 folículos de ≥10 mm en el momento de la administración de hCG (64).

La aspiración de folículos supernumerarios para seleccionar uno, cuando más de 3 folículos de 14 mm estaban presentes, ha demostrado reducir significativamente el riesgo de múltiples (del 4% al 2%) sin afectar las tasas de gestación por ciclo (estabilizadas en el 21%) (72) . De igual manera, la aspiración folicular selectiva de folículos de ≥15 mm, si >3 estaban presentes concluyó en tasas de embarazo del 27% sin gestaciones múltiples (73).

Podemos concluir en las ventajas del desarrollo monofolicular, aspecto que constituye la característica que le otorga ventajas significativamente estadísticas a la EOC cuando se la compara con el CC (ratio de nacidos vivos del 13.2% vs. 8.3%), ya que esta diferencia desaparece cuando 2 ó más folículos están presentes (49, 74).

Resulta atractivo especular que la clave, por la que una estimulación moderada podría mantener buenas tasas de embarazo controlando el riesgo de gestaciones múltiples, podría residir en la calidad ovocitaria. De esta manera, una buena respuesta con dosis bajas podría indicar una buena reserva ovárica, ovocitos de mejor calidad y un dato de buen pronóstico; desgraciadamente, carecemos de pruebas suficientes y la información disponible en la literatura únicamente sostiene que la influencia del número de folículos sobre el resultado final es modesta (74, 75)

Hasta no disponer de pruebas sólidas que desaconsejen el empleo de dosis elevadas de gonadotrofinas en la estimulación, su uso con el objeto de mejorar las tasas de embarazo continúa siendo una conducta actual.

La presencia de más de 5 folículos de 18 mm antes de la administración de HCG, no supone para algunos clínicos motivo para cancelación del ciclo, así que no es de extrañar que la tasa de gestaciones múltiples recogidas supere a veces el 41% o que se sigan produciendo gestaciones múltiples de alto orden (cuádruples) (14), o, como consecuencia de todo ello, que se le cuestione su utilidad frente a la CE o frente a la FIV como terapias de inicio, teniendo en cuenta el avance que ésta ha experimentado en los últimos años en eficacia y en reducción de múltiples tras la política de transferencia selectiva de un solo embrión.

A corto plazo, cuando el pronóstico de la EI es favorable, la IUI-H no ha demostrado ventajas respecto a la CE (8), por lo que un periodo de observación de 6 meses antes de iniciar el tratamiento podría ser, no sólo una opción útil, sino también coste-efectiva según Custer (76). Este retraso, cuando el protocolo a aplicar es IUI-H seguida de FIV, no condiciona el futuro éxito terapéutico ya que al cabo de tres años, el índice acumulativo de embarazos fue similar (73% si comenzaba con IUI-H vs 72% tras 6 meses de conducta expectante) y el ahorro en el grupo que esperó fue de 2.616$ por pareja.

La ESHRE (44) también coincide en que cuando el pronóstico de la pareja es bueno, la IUI-H con EOC no es mejor que la CE, pero se observa una modesta ventaja cuando el tiempo de infertilidad es superior a 3 años, pudiéndose recoger un embarazo adicional cada 11 ciclos de tratamiento.

Si la opción de FIV está disponible en un centro y ha fallado la estimulación inicial con CC, continuar directamente con FIV en vez de hacerlo con IUI como paso intermedio puede resultar una alternativa más eficaz puesto que no afecta al porcentaje de embarazos clínicos, reduce la mediana de tiempo hasta el embarazo y no aumenta significativamente el número medio de ciclos de FIV (1,4 vs 1,1) (77).

La opción de iniciar con FIV debería contemplarse sólo en función de los rendimientos de cada centro y puede ser una opción prematura en mujeres de 35 y con una EI de <3 años de duración (77). Ensayos con modelos que incorporan el estudio de la eficacia y costes, teniendo en cuenta los derivados de las gestaciones múltiples y el riesgo y coste de la parálisis cerebral, concluyen que la FIV podría ser una opción válida para un centro si sus resultados fueran superiores al 42% establecido como estándar, o si la IUI-H estuviera por debajo del 14% (78) .

Coincidiendo con estos criterios (suponiendo una tasa de nacidos vivos del 24% después de dos IUI-H y 40% después de un ciclo de FIV) un estudio retrospectivo de cohortes que pretendía comparar una estrategia de dos ciclos de IUI-H con EOC frente a uno de FIV en parejas con EI, concluyó que la FIV es en la actualidad la primera opción terapéutica por ser clínicamente más eficaz (39.2% frente a 27.6%), y tener menor riesgo de múltiples (10.1% vs, 13.3%) (79). Cuando las condiciones de la EI dejan de ser favorables para la posibilidad de un embarazo espontáneo, un ciclo de FIV con transferencia selectiva de un embrión es tan efectivo como tres de IUI con EOC (80).

B.2 Factor masculino

Existe un gran interés clínico para determinar qué parámetros seminales analizados individualmente o en asociación, podrían servir como factores predictores de éxito ya que una de las indicaciones más frecuentes para la IUI es el factor masculino leve-moderado. La revisión de la Cochrane de 2007 (9) para determinar si en las parejas con subfertilidad masculina, la IIU-H mejora las tasas de nacidos vivos o las tasas de embarazo comparadas con el coito controlado, con o sin EOC, concluía que no existen pruebas sólidas acerca de la eficacia de IIU-H, con o sin EOC, como consecuencia de la falta de ensayos aleatorios amplios y de alta calidad con resultados por pareja.

Lo cierto es que carecemos de una definición unánime de subfertilidad masculina basada en las características seminales, que no está definido el número de muestras requeridas para su evaluación y que tampoco poseemos un consenso sobre el límite inferior por debajo del cuál no deba hacerse la IUI-H, ya sea en semen en fresco (concentración de espermatozoides por mililitro, número total en el eyaculado, número de espermatozoides móviles) o en la muestra para inseminar (recuento de espermatozoides móviles). En función de esta indefinición podemos encontrar artículos en los que entre los prerrequisitos para la inclusión en la IUI bastaba con 1x106 de espermatozoides móviles en el semen en fresco (81).

El porcentaje de espermatozoides móviles en la muestra seminal es un parámetro que está considerado como predictivo del éxito de la IUI ya que la posibilidad de embarazo disminuye del 30.4% al 17.1% cuando la movilidad disminuye del 20% (82). El número mínimo de espermatozoides móviles después de la capacitación recomendado varía entre 0,8 y 10 millones (17, 83-88)

La mayoría de los autores recomiendan FIV cuando el número de espermatozoides a inseminar es inferior a 1x106 (83-86, 89, 90), otros recomiendan directamente FIV por debajo de 5x106 (91) y otros consideran coste-eficaz la FIV/ICSI por debajo de 10x106 (88).

En general, se recomienda que el número de espermatozoides a inseminar esté por encima de 3-10 millones (87, 92, 93) y se admite que a partir de los 6 -10 millones inseminados el índice de gestaciones no aumenta significativamente (94, 95). Un REM de 5 millones ha sido considerado como un dato de valor pronóstico de gestación, ya que por debajo del mismo no varía el pronóstico de embarazo y valores superiores lo incrementan significativamente (96).

Sin embargo, en la evaluación del factor masculino no debemos pasar por alto que estamos tratando a la pareja y que la edad de la mujer constituye un factor predictor de éxito, de aquí que el valor pronóstico puede variar en función de la edad de la mujer. La asociación más favorable se da en mujeres de menos de 35 años y REM de 5 millones. A partir de los 35 años, si el recuento es inferior a 5x106, las probabilidades de embarazo son mínimas y continúan siendo bajas aunque el recuento sea superior (97). La edad de 38 años ha sido sugerida como límite para la IUI y la mayoría de los autores consideran que, a partir de esa edad, la mujer debería optar por FIV como pauta inicial (24)

La implicación de la morfología espermática en el resultado de la IUI es controvertida y los datos de su correlación con los resultados de la IUI son inconsistentes y confusos. Muchos estudios, tanto prospectivos como retrospectivos, concluyen en su falta de valor predictivo para el resultado de la IUI-H, tanto en el semen en fresco como en el capacitado (98-100). Otros, por el contrario, llegan a conclusiones opuestas ya que tanto el porcentaje de gestaciones como el de nacidos vivos tras la IUI-H disminuye significativamente cuando el porcentaje de formas normales es bajo (101-107).

Cuando la morfología, valorada con criterios no estrictos, es inferior al 10%, la tasa de embarazo disminuye del 18.2% al 4.3% por ciclo (108), pero si el número de espermatozoides a inseminar es >5x106, esta disminución no ocurre (109).

Una morfología estricta del 4% ha sido considerada como el punto de corte en el valor pronóstico de la IUI ya que a partir de este porcentaje aumentan significativamente las probabilidades de embarazo y por debajo del 5%, el mal pronóstico es similar en todos los subgrupos (101, 110-112).

La evaluación de la morfología en conjunción con la edad de la mujer parece ofrecer, al igual que lo hacía el recuento, datos útiles en la toma de decisiones. El pronóstico para la IUI es muy desfavorable cuando la edad de la mujer es >35 años y la morfología <5%. En estos casos la FIV/ICSI debería ser la alternativa como primer tratamiento. Si la edad es <35 años y la morfología ≥ 5%, el pronóstico es igualmente favorable para los distintos porcentajes de la morfología. El grupo con mejor pronóstico es el que ofrecen las mujeres con <30 años y una morfología >14% (112).

La teratozoospermia no suele ser un hallazgo aislado , sino que se asocia a oligozoospermia , a astenozoospermia, o a ambas; por eso la evaluación de la morfología, conjuntamente con el recuento de espermatozoides móviles para inseminar, es un parámetro con buen pronóstico clínico, y significación estadística favorable, cuando no existe teratozoospermia (97).

c) Puntos críticos de la técnica

c1. Controles durante la monitorización folicular

La cuidadosa monitorización ecográfica y bioquímica del desarrollo folicular durante la EOC mediante ecografía es un requisito necesario para evaluar la respuesta al tratamiento y datar la fecha de la inseminación.

De la monitorización ecográfica ya se comentaron sus consecuencias respecto a tasas de gestaciones y riesgo de multiplicidad.

La monitorización bioquímica mediante estradiol por motivos estratégicos puede ser de utilidad para identificar grupos de riesgo de multiplicidad (más de tres folículos de 10 mm y concentración de E2 >862pg/mL en mujer de <32 años (11), pero también para detectar descensos bruscos que traducen la existencia de un pico prematuro de LH que puede afectar al resultado del tratamiento. El pico prematuro de LH, definido como la elevación prematura de LH ( >10 UI/l) acompañado por un ascenso de progesterona (3.2 nM/L), es más frecuente en mujeres de más edad y ocurre hasta en el 25-30% de los ciclos estimulados (4, 113).

El uso de antagonistas de la GnRH ha sido destinado para su control y evitar las inseminaciones del fin de semana. Estudios prospectivos han demostrado que su uso no afecta negativamente al número de folículos existente de >16 mm en día de la hCG, ni al grosor endometrial ni al índice de embarazos por ciclo, obteniéndose para ésta variable mejores resultados aunque no significativamente (114, 115 ).

El debate sobre si el mejor momento para realizar la inseminación debe basarse en detectar la LH en orina o sangre y hacerla al día siguiente de la positividad de la LH, o hacerla a las 36 horas de la administración de hCG si el diámetro del folículo dominante es ≥ 18 mm y la prueba de LH era aún negativa, concluyó según la revisión de la Cochrane (116) en la ausencia de diferencias entre los distintos métodos para su determinación.

En la mayoría de los estudios, la IUI se hace entre las 32-36 horas de la administración de la hCG (4), aunque parece ser que el intervalo más eficaz está comprendido entre 32-38 horas (117). Este periodo de 36±2 horas, sería para Ghanem (81) el momento ideal para valorar la existencia o no de ovulación tras la administración de hCG y aporta implicaciones significativas respecto al pronóstico gestacional. Basándose en un estudio prospectivo de cohortes sobre 1146 ciclos, este autor comprobó que el porcentaje de embarazos clínicos era significativamente más elevado si se comprobaba ecográficamente la rotura folicular (líquido libre en Douglas y cuerpo lúteo visible o desaparición del folículo periovulatorio) durante la inseminación realizada en este intervalo (OR: 1.85 (1.12-3.06) y sobre todo para la indicación de EI (OR : 2.08 (1.01-4.31)). Para la esterilidad masculina la constatación de ovulación no fue significativa, pero curiosamente fue la única indicación que se benefició de la doble inseminación 24 horas más tarde, ya que en los casos de EI esta doble inseminación no aportó beneficio. Una hipótesis, por lo tanto, que queda abierta como consecuencia de los resultados obtenidos en el grupo de EI es que detrás de la no constatación de la ovulación podría existir un defecto ovulatorio que no se puede o no se consigue mejorar con la estimulación.

Hasta la fecha, los ensayos randomizados para buscar diferencias entre inseminaciones únicas o dobles no ha conseguido encontrar diferencias (118) pareciendo que la doble inseminación resulta ser más costosa y genera más inconvenientes (119,120); sin embargo, la dispersión en los límites para la evaluación del factor masculino impide poder homogeneizarlas.

La monitorización del endometrio, grosor, vascularización, y ecogenicidad ha sido objeto de múltiples publicaciones con resultados muy dispares, aunque parece aceptarse que el grosor óptimo estaría entre 8 y 15 mm (121).

c.2 Tiempo trascurrido hasta la Inseminación

Un tiempo de abstinencia inferior a 2 días se ha asociado recientemente a mayores tasas de embarazo en tratamientos con IUI a pesar de que este corto periodo implicaba que el número de espermatozoides inseminados fuera menor (122). Los autores lo explican porque de esta manera se acorta la permanencia del espermatozoide en el tracto genital y con ello su exposición a especies reactivas de oxigeno, leucocitos y deficientes sistemas de defensa antioxidantes. Los espermatozoide inmaduros producen niveles elevados de especies reactivas de oxígeno (ROS) que pueden inducir daño de ADN en espermatozoides maduros, circunstancia que ocurre sobre todo en el epidídimo (123) pero también durante la centrifugación ya que en estas condiciones los espermatozoides están en íntimo contacto (124).

Las condiciones que debe afrontar un espermatozoide eyaculado (tiempos elevados de contacto de espermatozoides con el plasma seminal, cambios de temperatura, metodologías de capacitación) pueden causar un daño adicional al ya originado durante su génesis y transporte. Los niveles de daño espermático se incrementan de forma continua tras la eyaculación y cuando la degradación es rápida las posibilidades de fertilización disminuyen (125). Una forma relativamente sencilla de prevenir este daño es reducir el tiempo entre la recogida de la muestra y su uso en TRA.

Según Yavas (126) retrasar el tratamiento del semen de 30 a 60 minutos y / o retrasar la inseminación intrauterina de 90 minutos hasta 2 horas después de la recolección compromete el resultado del embarazo en los ciclos de IUI. En su artículo, el autor concluye que las muestras de semen debe ser procesadas tan pronto como sea posible después de la licuefacción y dentro de los 30 minutos de la recogida, y la IIU realizarse tan pronto como justo después de la capacitación y dentro de los 90 minutos de la colección.

Aunque estos resultados no pudieron ser confirmados por Song (127), la prevención del daño iatrogénico debería ser una de las prioridades en los centros de reproducción asistida, estableciendo medidas encaminadas a disminuir el tiempo de espera entre la entrega de las muestras de semen en el laboratorio y el momento en que se van a utilizar las muestras procesadas para la inseminación (128).

c.3. Técnica de la inseminación intrauterina

En la revisión de la Cochrane de 2010 (129) no se pudieron establecer conclusiones específicas con respecto a la superioridad de un tipo de catéter sobre el otro y se concluyó en la necesidad de hacer más estudios con un adecuado poder estadístico que informen medidas de resultado clínicos .

La dificultad para la introducción el catéter ha sido relacionada con el resultado de manera inconstante. La colocación de una pinza cervical para la inseminación produce más contracciones uterinas pero esto no parece influir en el resultado (130,131) y el posible trauma endometrial durante la introducción de la cánula, incluso puede tener paradójicos efectos favorables (132).

Sin embargo, inseminar con la vejiga llena resulta ser una maniobra efectiva que resta dificultad a la introducción del catéter y parece asociarse a una tasa de embarazo clínico 2,5 veces más elevada que cuando se hace con la vejiga vacía (19). También parece tener un efecto favorable el reposo tras la inseminación. La inmovilización tras la IUI-H en un estudio efectuado sobre 391 pacientes randomizadas a permanecer 15 minutos en reposo, resultó mejorar de forma significativa las tasas de embarazo ( 133).

c.4. Suplementar con Progesterona la fase lútea

En mujeres normoovuladoras los mecanismos de retroalimentación fisiológicos que aseguran la presencia de un folículo periovulatorio son alterados en el ciclo estimulado por producirse un desarrollo multifolicular. Como consecuencia de esta estimulación se producen elevados niveles de esteroides que junto con la progesterona de los cuerpos lúteos formados pueden aumentar la cantidad de inhibina A y disminuir los niveles de FSH y LH hipofisarios hasta resultar insuficientes para mantener el cuerpo lúteo e influir en su involución prematura (134).

De la experiencia acumulada en la inducción de ovulación en mujeres hipofisectomizadas (135) sabemos que es necesario mantener un soporte continuo de hCG hasta mitad de la fase lútea, pero en condiciones normales las mujeres estimuladas no llegan a esos niveles tan bajos y existen trabajos en los que se concluye que en ciclos de IUI la suplementación con progesterona durante 10-12 semanas es innecesaria ya que no se reduce el porcentaje de abortos clínicos.

Muchos autores han concluido en la falta de beneficio del soporte de la fase lútea (136-138) en ciclos de IUI-H. Maher (139), sin embargo, sí encuentra beneficio con tan sólo 2 semanas de tratamiento con gel vaginal de progesterona. El suplemento de 14 días de progesterona durante la fase lútea (hasta conocer el resultado de la β hCG) en IU-HI con EOC, aumentó significativamente la ratio de nacidos vivos por ciclo y por paciente. Según este autor, la suplementación con progesterona no tiene sentido cuando el desarrollo obtenido es monofolicular, pues en estos casos los niveles de estradiol son bajos y llegan a interferir con la supervivencia del cuerpo lúteo, y también carece de utilidad prolongar más de dos semanas esta fase ya que la vida media de la hCG persiste unos 10 días, que es el tiempo necesario para que el embrión la produzca

COMENTARIO FINAL

Se han revisado algunos aspectos que considero son capitales para entender el protagonismo de la IUI-H en nuestros días.

La existencia de alternativas en sus dos extremos, conducta expectante o FIV, nos debe dirigir a hacer una valoración individual en función del pronóstico favorable o no que presente la pareja. Una edad inferior a los 30 años, en ausencia de factor masculino asociado y menos de tres años de infertilidad debe ser conducido hacia una pauta expectante durante 6 meses.

En el extremo opuesto, la IUI-H carece de justificación en cualquier mujer de edad igual o superior a 38 años con algún factor asociado, sobre todo si es endometriosis.

En la EI, la IUI-H con EOC con gonadotropinas se muestra como la opción más útil pero evitando una respuesta multifolicular de más de 2 folículos.

La edad de la mujer es fundamental para valorar la importancia del factor masculino moderado. No deberían indicarse IUI-H en mujeres de >35 años si el REM es inferior a 3 millones, o por debajo de 5 millones si la morfología estricta es inferior al 4%.

Cuando se decide la aplicación de la técnica es necesario que existan indicadores de actividad y calidad que permitan evaluar su rendimiento. Sería deseable que éstos estuvieran estandarizados para poder homogeneizar los resultados.

La opción inicial de comenzar con FIV debería contemplarse sólo en función de los rendimientos de cada centro y puede ser una opción prematura en mujeres de <35 y con una EI de <3 años de duración.

Durante la monitorización folicular, la determinación de E2 es un complemento al control ecográfico que puede ser útil para conducir el desarrollo folicular y detectar riesgos de multiplicidad y luteinización precoz.

Llegado el momento de la inseminación, más importantes que el tipo de cánula intrauterina para inseminar, son el momento escogido para la inseminación (36±2 horas ), la constatación de que haya ocurrido ovulación ecográfica, la repleción vesical, y, sobre todo , la eficacia en los tiempos empleados en recoger la muestra seminal y procesarla para su inseminación en el plazo de tiempo más breve.