INTRODUCCIÓN
El síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) es una complicación yatrogénica de los tratamientos de estimulación ovárica. La incidencia del síndrome varia entre 3-6% de los ciclos de FIV en formas moderadas y el 0,5-2% en los casos severos. La etiología de la enfermedad se desconoce, pero se sabe que el síndrome sólo aparece en presencia de HCG. Aunque no es el factor causante, sí es el desencadenantede los mediadores implicados en la fisiopatología.
FISIOPATOLOGÍA
El SHO se desarrolla tras la administración HCG, que ocasiona la liberación, por parte del ovario, de sustancias vasoactivas que funcionan como mediadores: interleuquinas I y VI, IGF-1, sistema renina-angiotensina-aldosterona, sobre todo angiotensina II, prostagandinas y mediadores de inflamación, pero se ha identificado al VEGF como principal mediador. Estos factores producen un aumento de la permeabilidad vascular con salida de agua y proteínas del espacio intravascular al tercer espacio, disminuyendo la perfusión de riñones, corazón o cerebro. El estradiol está elevado, pero no tiene un efecto vasoactivo directo (Figura 1).
Las sustancias vasoactivas liberadas por el ovario en presencia de hCG producen un aumento de la permeabilidad vascular con salida de agua y proteínas del espacio intravascular al tercer espacio. Esto provoca una depleción del volumen intravascular responsable de los síntomas del síndrome: hipotensión, oliguria, ascitis, aumento de la viscosidad sanguínea, hiponatremia e hipercaliemia. Esta hipovolemia se asocia a hemoconcentración, disminución de la presión venosa central, hipotensión arterial y taquicardia.
La disminución de la perfusión renal produce un aumento de la reabsorción de sodio y agua en el túbulo proximal que da lugar a oliguria y baja concentración urinaria de sodio (Figura 2).
La generación de nuevos vasos es esencial para que se produzca el ciclo reproductivo y el papel de los factores de crecimiento implicados en regular este proceso, particularmente el VEGF, se han demostrado por los cambios en su expresión a lo largo del ciclo. Los niveles intrafoliculares de VEGF, particularmente el VEGF-A, aumentan durante la fase folicular, con un pico al inicio de la fase lútea. La subsiguiente regresión vascular durante la atresia del folículo es producida por los niveles elevados de inhibidores de angiogénesis y la disminución de los niveles de VEGF al final de la fase lútea (Figura 3).
Las células de la granulosa, la teca del folículo en desarrollo y las células esteroidogénicas del cuerpo lúteo producen y responden a factores angiogénicos y a péptidos vasoactivos. La neovascularización que se produce después de la ovulación, durante las primeras fases del desarrollo del cuerpo lúteo se ha comparado a la rápida angiogénesis que se observa en el crecimiento de un tumor.
En ciclos estimulados, la expresión del VEGF y su receptor 2 aumentan en respuesta a hCG y en el SHEO los niveles máximos coinciden con el máximo aumento de la permeabilidad vascular.
La administración de hCG induce la sobreexpresión de VEGF a nivel ovárico, probablemente por una predisposición genética. Tras la unión de VEGF a VEGFR2 se produce la activación del receptor que desembocará en la permeabilidad vascular incrementada que origina el síndrome. Puesto que el primer paso de activación de VEGFR2 implica la fosforilación del receptor, podría pensarse que la administración de la cabergolina, bloquearía la fosforilación de VEGFR2 y con ello la cascada enzimática que desemboca en ese aumento de permeabilidad vascular que caracteriza al síndrome. Este bloqueo no afecta el receptor 2 del VEGF del que depende la angiogénesis lútea. Es decir, inhibe parcialmente la fosforilación del VEGF-R2 (1) . De hecho, se ha publicado que 0,25mg diarios durante 8 días desde el día de la administración de HCG reduce la incidencia de SHEO, con NNT 9. En una revisión de Cochrane, reduce el riesgo de SHEO moderado, pero no severo.
La adición de hCG en un cultivo de células endoteliales es capaz de hacerlas segregar VEGF, de aumentar la presencia de receptores VEGF- receptor 2 y de aumentar la permeabilidad capilar, demostrada al observar la separación de las células en monocapa al teñir sus filamentos de actina y observarlas con microscopía confocal. Lo más interesante de estos estudios fue que, empleando un anticuerpo anti-VEGF fue revertido este efecto de la hCG sobre el endotelio. El uso de un inhibidor selectivo del receptor de VEGF-2 inhibe in vivo el aumento de permeabilidad capilar en pacientes oncológicos: ya hay ensayos clínicos Fase III que así lo demuestran.
La angiotensina II(Ang II) es bien conocida por su papel en el control de la angiogénesis a nivel sistémico. Además, Ang II actúa sobre el control vascular a nivel ovárico, en la formación del cuerpo lúteo y la luteolisis. La Ang I se produce a partir del precursor, angiotensinógeno por la actividad enzimática de la renina, que se localiza en la granulosa, la teca y las células lúteas. Las células del endotelio microvascular tienen la enzima convertidora de angiotensina, y son capaces de convertir Ang I en Ang II (Figura 4).
Evidencias disponibles sugieren que la Ang II puede jugar un papel en el desarrollo del cuerpo lúteo inicial. Se ha visto que Ang II estimula los niveles de mRNA para bFGF en las células lúteas y aumenta la proliferación de las células endoteliales aórticas en bovinos. Además, la combinación de estradiol y VEGF o bFGF aumenta la producción de Ang II en las células endoteliales lúteas. El sistema renina-angiotensina es activo durante la fase lútea inicial y las células endoteliales están implicadas (2) .
CLASIFICACIÓN
Existen distintas clasificaciones del síndrome de hiperestimulación ovárica, una de ellas es la que modificó Navot en 1996 (Figuras 5 y 6) de la definida por Golan, que distingue entre hiperestimulación severa y crítica (3) .
Grado I – Leve. Se caracteriza por aumento bilateral de los ovarios hasta 5x5 cm con múltiples folículos y cuerpos lúteos. El estradiol es mayor a 1500 pg/mL (6000 pmol/L)
Grado II — Moderada. Los ovarios son de mayor tamaño, hasta 12 cm, y la paciente presenta dolor o disconfort abdominal y síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos y diarrea). Un aumento repentino de peso de más de 3 Kg puede ser un signo temprano de SHEO moderada.
Grado III — Severa. Ovarios mayores de 12 cm, acitis y disfunción renal. Se considera crítica cuando se objetiva derrame pleural y/o pericárdico, alteración electrolítica (hiponatremia, hiperkaliemia), hipovolemia y shock hipovolémico. Hemoconcentración marcada, aumento de viscosidad sanguínea, fenómenos tromboembólicos, incluida coagulación intravascular diseminada en los casos más severos.
La regresión es espontánea y se produce a los 10-14 días de desencadenarse el cuadro, pero si se produce un embarazo, tarda más tiempo en resolverse.
ESTRATEGIAS DE PREVENCIÓN
El mejor tratamiento es la prevención primaria: no administrar hCG (4) . Se pueden considerar a 3 niveles:
1. Durante la estimulación
a. Estimulación con dosis mínimas de gonadotrofinas y monitorización cuidadosa
b. Coasting. Aunque ha mostrado ser efectivo en estudios retrospectivos y observacionales hoy por hoy, no hay evidencias suficientes para recomendar el uso del coasting en la práctica rutinaria (Cochrane 2011 ha demostrado que no hay evidencia de beneficio). El coasting ha sido puesto en duda por su posible efecto sobre el numero y calidad de los ovocitos, menor receptividad endometrial en relación a la caída de estradiol, y tasas de embarazo inferiores a los encontrados en los tratamientos habituales de FIV.
c. Bloqueo hipofisario con antagonistas en lugar de agonistas. Reduce la frecuencia pero no la elimina
d. Maduración in vitro de ovocitos. Estrategia poco efectiva en cuanto a resultados reproductivos
2. En la inducción de la ovulación
a. Cancelar el ciclo y no administrar hCG. Es la única estrategia eficaz por sí sola
b. Disminuir a la mitad la dosis de hCG
c. Desencadenar la ovulación con un bolo de agonistas de GnRH. Solo es posible cuando se ha utilizado antagonistas para bloqueo hipofisario
d. Se ha sugerido que la administración de albumina o Hidroxietil almidón intravenoso alrededor del momento de la punción se podría utilizar como una medida preventiva en mujeres de alto riesgo. El modo exacto de la acción de la albúmina es desconocido, pero se piensa que bloquea las substancias vasoactivas implicadas en la patogenia del SHO, y por otro lado, aumenta la presión oncótica intravascular, con lo cual previene la perdida de agua del compartimiento intravascular. Existen múltiples trabajos con resultados contradictorios. Cochrane 2011 ha demostrado que no hay evidencia de beneficio.
e. Administrar cabergolina 1 semana desde hCG. A dosis de 0,25 mg/día disminuye la incidencia de SHEO leve o moderado precoz, pero no el severo o el tardío. No es efectiva si se produce un embarazo
3. Evitar hCG endógena y exógena
a. No administrar hCG en fase lútea
b. No realizar la transferencia. Vitrificar ovocitos o embriones. Si no se ha administrado hCG, elimina el riesgo de SHEO.
Mancini y cols. en 2011 hacen un meta-análisis de 5 estudios que estudian 286 ciclos con antagonistas frente a 303 con agonistas y concluyen que en paciente con síndrome de ovario micropoliquístico (SOP) el protocolo con antagonista reduce la incidencia de SHO (5). Pundir J y cols en 2012 llegan a la misma conclusión (6) .
Además, hoy sabemos que el ciclo iniciado con antagonistas permite sustituir la maduración ovocitaria con HCG por un bolo de agonistas de la GnRH y esto evita completamente el síndrome (si no hay embarazo en ese ciclo) tal como propone Griesinger en 2011 (7). Humaidan P explican cómo aun siendo una buena alternativa la inducción de la maduración ovocitaria con a-GnRH para evitar el SHO la fase lútea es insuficiente y se asocia con bajas tasas de implantación
La criopreservación de embriones es un método de prevención del SHO que trata de evitar un embarazo como fuente de HCG endógena. García-Velasco en 2012 (8) y Humadian en 2014 (9) proponen la criopreservación de todos los embriones en pacientes con picos elevados de estradiol e indican hacer la criotransferencia en ciclos posteriores con niveles fisiológicos de estradiol. Esto también mejora complicaciones perinatales como la pre-eclampsia o el crecimiento intrauterino retardado (CIR). Esta estrategia evita la aparición de SHEO
Aunque no se ha relacionado el empleo de bromocriptina y cabergolina con aumento de teratogenia, es mejor limitar la exposición del embrión a estos fármacos siempre que sea posible. La teratogenia por cualquier fármaco o causa suele ocurrir durante el primer trimestre del embarazo. El primer trimestre coincide con el período de mínimo crecimiento de un macroadenoma en la mujer embarazada que ha abandonado el tratamiento. Por lo tanto, se recomienda la retirada de bromocriptina o cabergolina cuando falte el primer período menstrual y se obtenga una prueba de embarazo positiva. Especialmente la cabergolina tiene una acción muy prolongada y los valores de PRL pueden estar suprimidos hasta 120 días tras su retirada.
Los estudios de reproducción en el conejo no han mostrado efectos teratogénicos o embriotóxicos. Sin embargo dado que no hay estudios controlados en mujeres embarazadas, la cabergolina no deberá usarse en el embarazo a menos que sea claramente necesario (10).
TRATAMIENTO
El SHEO es un proceso autolimitado y en ausencia de gestación la paciente retorna a la normalidad con la aparición de la menstruación. En el caso de gestación los síntomas pueden seguir durante pocas semanas. El tratamiento debe ser sintomático y conservador restituyendo el volumen intravascular con la administración de cristaloides y/o albumina, evitando las posibles complicaciones que pueden aparecer. El tratamiento médico suele ser suficiente para la mayoría de las pacientes, reservando el tratamiento quirúrgico para complicaciones catastróficas: torsión ovárica o hemorragia no autolimitada. Las pacientes con síntomas graves pueden requerir tratamiento en UCI.
El balance hídrico debe ser cuidadosamente monitorizado con un registro correcto de entradas y salidas, el peso y la circunferencia abdomonal deben medirse diariamente, lo mismo que el hematocrito. Si la paciente está hemodinámicamene inestable, debe colocarse un catéter de presión venosa central.
En general, hay que dar 1-2 L de fluidos isotónicos en la primera hora para que se restaure rápidamente la perfusión de los tejidos. Si se administra mayor cantidad de líquidos, debería monitorizarse la presión venosa central o la presión capilar pulmonar. La repleción de líquidos debe continuarse mientras que las presiones de llenado cardiacas y la presión arterial sistémica sea baja. Los expansores plasmáticos como dextrano, albúmina humana o plasma deben suplemetarse con los electrolitos apropiados mientras sea necesario. El efecto del tratamiento puede aumentarse por la adición de indometacina oral, que bloquea la síntesis de prostaglandinas y disminuye la permeabilidad capilar. Debe monitorizarse el hematocrito y suspender los expansores cuando el hematocrito baje por debajo de 38 %.
Los diuréticos no son recomendados, ya que los líquidos del tercer espacio no se afectan por ello. Además, la mayoría de los diuréticos actúan en el túbulo distal, con mínimo efecto en el proximal. La diuresis inducida por fármacos puede disminuir el volumen intravascular y puede ser incapaz de eliminar la ascitis o el hidrotórax. El fallo renal puede responder a la dopamina (0,18 mg/kg hora). La docarpamina oral puede ser una opción en pacientes con SHEO que requieren dopamina.
El peligro de lesión visceral de una paracentesis a ciegas se reduce mediante la guía ecográfica. La paracentesis produce una mejora rápida de la función renal (por el aumento del retorno venoso), la osmolaridad y la hemoconcentración, y también un alivio de la disnea y el disconfort abdominal. El derrame pleural debe drenarse para aliviar la disnea. La paracentesis también puede ser útil para aliviar las dificultades respiratorias en pacientes con ascitis e hidrotórax.
La anticoagulación profiláctica con heparina o HBPM y las medias de compresión deben considerarse para minimizar el riesgo de trombosis venosa. El tratamiento de las complicaciones venosas es la anticoagulación con heparina.
Después de varios días, el líquido del tercer espacio vuelve a entrar en el espacio intravascular, la hemoconcentración se revierte y la diuresis se normaliza. La paciente mejora sintomáticamente y se reanuda la ingesta oral de fluidos. Los fluidos intravenosos se deben reducir conforme aumenta la ingesta oral. Debe limitarse la ingesta oral a 1-2 L para facilitar la diuresis y mantener la volemia. La resolución completa suele tardar 10-14 días desde el comienzo de los síntomas (Figura 8).
Las pacientes con SHEO grave presentan una disfunción pulmonar extraparenquimatosa de tipo restrictivo debida a la acumulación de líquido intraabdominal o pleural que limita el descenso del diafragma y la expansión de los pulmones. Esto produce una ventilación incoordinada y atelectasia, con alteraciones de la ventilación-perfusión e hipoxemia.
Las manifestaciones clínicas incluyen disnea, taquipnea, hipoxemia moderada, aumento de la diferencia alveolo-arterial de oxígeno, hipocarbia, alcalosis respiratoria y complensación metabólica.
Las complicaciones tromboembólicas son las más raras, aunque las más serias de todos los casos de SHEO. Se han publicado complicaciones tromboembólicas de la yugular interna, subclavia, axilar, y vasos mesentéricos. Pueden producir lesiones neurológicas permanentes o la muerte. Se deben a la hemoconcentración e hipercoagulabilidad, y la mayoría de ellos son consecuencia de los altos niveles de estrógenos
Las pacientes con trombofilia genética (déficit de antitrombina III, mutación de F. V leiden, deficits de proteína C o S, están más predispuestas a desarrollar fenómenos tromboembólicos en situaciones de riesgo, por eso, algunos centros realizan screening de trombofilias antes de iniciar una estimulación ovárica.
En resumen, el síndrome de hiperestimulación ovárica grave es una patología predecible, prevenible y evitable en la mayoría de las ocasiones. Pese a todo, ninguna estrategia es totalmente efectiva. En los casos en que se desencadena, el manejo debe ser sintomático y muchas veces multidisciplinario, atendiendo a la corrección de la disfunción en el balance hídrico y en la prevención de sus complicaciones, con las medidas menos invasivas posibles, y siempre teniendo en cuenta la posibilidad de un embarazo siempre que se haya realizado la transferencia embrionaria.