Actualidad y perspectivas de la andrología

Con motivo de la publicación de una actualización dedicada a temas específicamente masculinos, parece oportuno reflexionar brevemente sobre la situación actual de la andrología reproductiva, y el futuro que podemos esperar. Y es que, a pesar del pesimismo casi general que se apoderó de los profesionales interesados en el factor masculino en el año 1992, con la irrupción de la ICSI, el número de artículos publicados relacionados con la fertilidad masculina no ha parado de crecer desde entonces, a un ritmo casi constante del 10% anual. La misma tendencia se observa con los artículos referentes a la andrología en general. Contaba el profesor Eberhard Nieschlag en un evento científico en España, al que había sido invitado, su asombro por las múltiples novedades que había encontrado mientras preparaba la tercera edición de su tratado de andrología (Nieschlag, y cols, 2010), sólo unos pocos años después de la anterior versión. Sin embargo, entre los clínicos que estudian y tratan a los hombres infértiles, sigue prevaleciendo la impresión de que se avanza lentamente en el conocimiento de los trastornos reproductivos masculinos, y que sigue habiendo un gran vacío en el arsenal de tratamientos disponibles para solucionar la infertilidad masculina.

La oportunidad y el grado de profundidad de la evaluación clínica del hombre que consulta por esterilidad conyugal sigue generando desencuentro. Mientras que diversas sociedades de andrología recomiendan que realizar la historia clínica y el examen físico a todos los hombres, la mayor parte de grupos consideran suficiente el análisis de semen como prueba de cribado inicial. Hay que reconocer que, en general, la comunidad andrológica no ha defendido con datos objetivos sus propuestas. La escasez de estudios de calidad alcanza a patologías frecuentes que se consideran causantes reconocidas de subfertilidad. Sigue siendo necesario un mayor número de ensayos clínicos adecuadamente diseñados para comprobar la relación coste-efectividad de tratar, por ejemplo, el varicocele, las infecciones genitales o la presencia de altos niveles de estrés oxidativo. Únicamente así se podrá ubicar de modo racional el manejo del factor masculino en el contexto general de atención a la pareja estéril. Por otra parte, la opinión dominante en la sociedad, y también entre muchos profesionales de la medicina reproductiva es que los hombres toleran mejor que las mujeres la experiencia de la esteridad, y que en realidad están poco interesados en conocer su propio estado de salud reproductiva debido a la posición relativamente periférica del hombre en este proceso. Estas afirmaciones no se sustentan en evidencias sólidas, pero forman parte del contexto cultural dominante. La asistencia médica centrada en el paciente deberá llegar también a los hombre con dificultades reproductivas, de modo que se reconozcan sus necesidades como potenciales destinatarios de una asistencia integral.

Aunque no se esperan avances espectaculares en el desarrollo clínico de la andrología, emergen ciertos aspectos que hasta ahora habían merecido poca atención. La evaluación de los efectos de la edad paterna sobre la función reproductiva está limitada por su estrecha correlación con factores de interacción, como la edad de la esposa. Aún así, existen pruebas suficientes para considerar que la edad del hombre influye negativamente, aunque de forma mucho más progresiva que en la mujer, sobre la capacidad procreativa. La edad se correlaciona positivamente con la fragmentación de DNA, tanto en hombres fértiles como en pacientes subfértiles. Este fenómeno podría explicar el efecto de la edad paterna avanzada (>60 años) en la frecuencia de hijos con mutaciones causantes de enfermedades autosómicas dominantes, como el síndrome de Apert o la acondroplasia. El riesgo de ciertas malformaciones multifactoriales en los hijos es significativamente mayor cuando la edad del padre es mayor de 50 años. Además, estudios recientes sugieren que los efectos de la edad paterna sobre las mutaciones génicas de novo podrían manifestarse mucho más precozmente de lo que se pensaba, de modo que el riesgo de transmisión a la descendencia sería el doble si se concibe a los 40 años, en comparación con la paternidad producida a los 25 años (Kong y cols, 2012). Se ha demostrado el efecto de la edad paterna en los patrones de metilación en animales, y se ha propuesto que podría tener un papel en el hombre para ciertas enfermedades. Aunque no se han establecido hasta la fecha restricciones formales de edad a los hombres que desean procrear, es probable que los riesgos asociados a la edad se incorporen formalmente en las guías de atención y consejo reproductivo dentro de poco tiempo.

Los resultados del análisis del semen solamente dan una visión parcial de la capacidad fecundante de los gametos masculinos, y se acepta por tanto que su sensibilidad (considerando subfértil como “positivo”) es baja. La quinta edición del Manual de la OMS para el examen y procesado del semen humano (WHO, 2010) ha reducido los límites inferiores de referencia para casi todos los parámetros seminales. Esta modificación puede aumentar la especificidad, pero a costa de aumentar también la tasa de falsos negativos, esto es, de individuos subfértiles etiquetados como normales. En un contexto en el que el seminograma es utilizado como una prueba de cribado, previo a cualquier evaluación clínica, esta política puede privar a muchos hombres con patologías de riesgo cualquier tipo de atención, además de consagrar la consideración utilitarista del espermatozoide de cara a la aplicación de técnicas de reproducción asistida. El rotundo éxito de la ICSI, que elude la mayoría de barreras fisiológicas que se dan en la fecundación natural, ha restado valor práctico a la mayoría de las pruebas de función espermática, que evalúan diversos componentes de las funciones biológicas de los gametos masculinos. Ello ha frenado considerablemente el desarrollo de nuevas herramientas que complementen la información del seminograma (Lamb, 2010). De todos modos, podemos mencionar algunas excepciones a esta regla general. El análisis de la cromatina espermática ha adquirido protagonismo durante los últimos años. Aunque la fragmentación espermática se correlaciona con diversas variables seminales, especialmente la vitalidad, los gametos móviles que presentan roturas patológicas en su DNA conservan capacidad fecundante, especialmente si se aplican técnicas avanzadas de reproducción asistida. Los efectos de la fragmentación se manifiestan después de a fecundación, y contribuyen a explicar anomalías del desarrollo embrionario, abortos y mutaciones génicas que se pueden manifestar en la descendencia, de los que es responsable el complemento genético masculino. Resulta prometedor el reciente desarrollo de métodos que distinguen la subpoblación de espermatozoides vivos cuyo DNA presenta roturas o apoptosis (Mitchell y cols, 2010), puesto que estos gametos pueden ser escogidos como aptos para reproducción asistida. El interés por las técnicas “terapéuticas” de selección espermática ha propiciado la aparición de métodos novedosos y originales, basados en el análisis morfológico optimizado (MSOME), las propiedades ópticas (birrefringencia), o la capacidad de interaccionar con las células del cúmulo o la zona pelúcida. Con el mismo objetivo, se están desarrollando técnicas de selección basadas en marcadores de membrana, que identifican y eliminan aquellos espermatozoides que han iniciado la cascada apoptótica, y que se caracteriza por la externalización de fosfatidilserina en la superficie celular (Dirican y cols, 2008). Otros procedimientos con perspectivas de futuro tienen como objetivo identificar y separar aquellos gametos que expresan receptores de ácido hialurónico. La composición glicoprotéica de la membrana se traduce en diferencias de carga eléctrica. Por medio de métodos electroforéticos se pueden seleccionarse espermatozoides adecuadamente constituidos. Las estrategias que se basan en la “firma espermática” a partir del análisis proteómico o transcriptómico están en sus inicios, pero podrían aportar una visión global de la calidad de la espermatogénesis, si llegan a ser coste-efectivas. Recientes estudios indican que el patrón de expresión genético de los espermatozoides puede ser informativo del potencial reproductivo en donantes de semen, un modelo en el que el seminograma no aporta información predictiva, y donde se puede controlar el efecto de confusión de los factores femeninos (Bonache y cols, 2012).

La infertilidad masculina es un ejemplo de enfermedad compleja, en cuya patogenia probablemente intervienen factores predisponentes con base genética. Aunque la mayoría de las causas siguen resistiéndose a los esfuerzos de la investigación, poco a poco se van consiguiendo progresos. Algunos pacientes infértiles presentan anomalías espermáticas características, que se han considerado de probable origen genético desde hace mucho tiempo. La investigación clínica reciente ha confirmado en algunos casos esta hipótesis, como en la globozoospermia (Dam y cols, 2007) o la macrocefalia poliflagelada (Dieterich y cols, 2007), mostrando que es necesario realizar un análisis detallado del seminograma para llegar a un diagnóstico correcto y a un adecuado consejo reproductivo. Es previsible que otros fenotipos específicos, como la displasia de vaina fibrosa o el síndrome de los espermatozoides decapitados, reconozcan su origen genético gracias a estudios futuros. A partir del estudio masivo de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) se está consiguiendo información consistente sobre nuevos genes candidatos asociados a la infertilidad (Kosova y cols, 2012). Las potentes técnicas de secuenciación genómica actualmente disponibles llegan a conseguir el análisis detallado de células individuales, de modo que es posible tener una visión general del mapa recombinatorio personal de un número representativo de espermatozoides (Wang y cols, 2012). Finalmente, el papel de las alteraciones en la regulación epigenética se está empezando a reconocer en la infertilidad, y tiene el mérito de explicar las interacciones entre el sustrato constitucional y los factores moduladores externos (Heyn y cols, 2012).

En resumen, la andrología reproductiva actual muestra signos de vitalidad creciente, y podemos prever que la sinergia entre investigación básica y clínica consolidará un campo de conocimiento esencial para la práctica de una medicina reproductiva de excelencia.