Antioxidantes y fertilidad masculina

INTRODUCCIÓN

Descartando las razones sociales -principalmente la edad de la mujer- que influyen en el presente aumento de la esterilidad, se puede afirmar que la principal causa se localiza en la función espermática. El análisis epidemiológico puede confirmar esta tendencia y su afirmación lleva tiempo levantando suspicacias acerca del posible deterioro en la calidad seminal y su relación con el estilo de vida o a la contaminación ambiental. Sin embargo, puede que esa supuesta reducción de la fertilidad masculina obedezca más a criterios metodológicos que al efecto de otros factores, pues la divisoria que marca un semen normal de otro patológico es ciertamente subjetiva y se mantiene en continuo ajuste (1).

¿Ha disminuido la capacidad fértil del varón?

La constatación de que la capacidad fértil del varón estaba disminuyendo en la segunda mitad del siglo XX despertó en su última década las alarmas del mundo científico, fundamentalmente el anglosajón, y pronto los análisis epidemiológicos y los ensayos de laboratorio apuntaron a los contaminantes vertidos al medio ambiente en esos años (2). Respaldaba estas tesis el hecho de que ciertas patologías testiculares relacionadas con la espermatogénesis (hipospadias, criptorquidia o cáncer de testículo) también mostraran esta tendencia. Además, se encontró un paralelismo en la mujer con un aumento en la incidencia de cánceres de mama. Aproximadamente desde ese momento se comienzan a extender y justificar términos como disruptores endocrinos o estrés oxidativo (EO) (3). Sin embargo, la mayoría de los estudios que intentaban verificar este hallazgo solo se habían fijado en la disminución de la densidad seminal (concentración de espermatozoides), incluso aceptando desde el principio que su impacto real sobre la fertilidad era mínimo y pronto surgieron réplicas de otros países donde no se observó esta tendencia (4,5).

Desde la perspectiva actual, en la valoración global de todos estos trabajos observamos una gran heterogeneidad metodológica, no sólo a nivel poblacional sino en otras cuestiones más elementales relacionadas con los parámetros recogidos en el estudio del semen y los valores de normalidad otorgados a cada uno de ellos (6). Paralelamente, tampoco tenemos datos que aseguren el sospechado incremento en el registro de hipospadias o criptorquidias, y solo el cáncer testicular mostró un ligero aumento, limitado a la última década del siglo pasado. ¿Por qué sigue existiendo controversia si se hace difícil seguir sosteniendo la tesis del declive en la fertilidad masculina? (7)

A pesar de no confirmarse una disminución en los registros de los seminogramas, sí que observamos un aumento del número de parejas con problemas de fertilidad y se siguen implicando a los factores relacionados con la contaminación ambiental o el estilo de vida (8). Algunas revisiones y comentarios recientes proponen que ese aumento en la dificultad de concebir obedece más a causas espermáticas que ovocitarias y que el mismo EO que daña a los espermatozoides es también el responsable de las pérdidas reproductivas tempranas y las malformaciones observadas en nuestra especie (3). En este sentido, la hipótesis de que los agentes químicos medioambientales pueden causar un daño en la calidad seminal es una propuesta interesante, pero desconocemos mucho sobre su origen y su manera de actuar (9-16). Además, Como ocurre con otros procesos complejos, los datos actuales apuntan a una predisposición genética para que esos condicionantes ambientales puedan ejercer sus acciones deletéreas (17).

En consecuencia, no deja de ser preocupante que los registros de normalidad hayan menguado en las últimas décadas. Aunque no se ha demostrado una disminución de la calidad seminal, al menos si utilizamos como medida los valores del seminograma estándar, la esterilidad está en aumento y el factor masculino se vislumbra como su principal causa no social. Muchos de los motivos que se argumentan se apoyan en el efecto deletéreo del EO como nueva causa de esterilidad.

Estrés oxidativo y esterilidad masculina

En Biología se habla de EO cuando se produce un disbalance entre la producción de radicales libres derivados del oxígeno (ROS, reactive oxigen species) y la acción correctora de los antioxidantes presentes en los tejidos y sus secreciones. Los ROS son productos generados en el metabolismo del oxígeno y se caracterizan por presentar un electrón libre que les imprime su poder reactivo. Por su potencia reactiva destacan el radical hidroxilo (OH-), el peróxido de hidrógeno (H2O2) y el anión superóxido (O2-). Es obvio que el oxígeno, e incluso sus ROS en niveles bajos, son necesarios para las funciones celulares básicas, sin embargo, un exceso de producción de ROS supone un aumento en la disponibilidad de los radicales libres, lo que provoca una reacción en cadena dañando a todas las moléculas celulares, y comoquiera que la presencia normal de ROS en la célula debe mantenerse durante brevísimos instantes de tiempo a dosis mínima, su efecto dañino tiene una relación directamente proporcional a la dosis y al tiempo de exposición.

Al EO que producen los ROS se le ha implicado en la génesis de enfermedades conocidas como la diabetes, la arteriosclerosis, la enfermedad de Alzheimer o el cáncer y ya se le considera como una entidad propia que altera la capacidad fértil. A grandes rasgos, cabría afirmar que gran parte de las causas que se engloban en el factor masculino proceden de un daño en la función o génesis de los espermatozoides provocados por EO. Tremellen et al lo cuantifican entre un 30 y un 80% (18) y empezamos a descubrir los principales mecanismos que enlazan la EO con la infertilidad: el daño proteico, la peroxidación lipídica, la disfunción de las membranas y la fragmentación del ADN (19-20).

Precisando una idea apuntada, se necesitan pequeñas cantidades de estos radicales en breves instantes de tiempo para cumplir varias etapas de la fisiología espermática, en concreto para la fosforilización de la tirosínquinasa y el aumento de AMPc, antesala de la hipermotilidad, la reacción acrosómica y la capacitación. Pero el espermatozoide necesita un continuo aporte energético y su citoplasma es muy rico en mitocondrias, lo que lo hace muy sensible al exceso de los ROS (21-22).

Existen dos mecanismos que protegen al ADN espermático del daño de los ROS, uno es la compacta configuración de la cromatina y el otro la presencia de determinados antioxidantes naturales. Como los niveles intracelulares de antioxidantes son bajos, es el líquido seminal el que le brinda esta protección. En él se vierten importantes agentes con capacidad de reducir a los ROS, en concreto las enzimas superoxido dismutasas, catalasas y glutatión peróxido reductasas, más otras sustancias no enzimáticas como el glutatión, la taurina, e hipotaurina, la coenzima Q10 y las vitaminas A, C y E (23). También se ha descrito que el ovocito fecundado puede contrarrestarlos siempre que su sistema reparador esté intacto, o sea, que proceda de una mujer joven. Cuando estos sistemas fallan se activan fenómenos de apoptosis y se producen daños más extensos en los ADN nuclear y mitocondrial. Se ha descrito que esta fragmentación puede incluso inducir mutaciones genéticas y ser transmitidas al embrión, lo que justifica el mayor riesgo de aborto, de malformaciones congénitas o de enfermedades en la descendencia (24-26).

Podemos afirmar entonces que lo que decide si un varón es fértil depende del frágil equilibrio entre la producción de ROS y la acción de los antioxidantes o mecanismos reparadores naturales. Determinados procesos disminuyen esa protección antioxidante natural, instaurando una situación de EO (ver tabla 1) pero en varones que no presentan estas patologías también se ha observado daño por EO (27-29). Por otra parte, el EO es la principal, pero no la única razón para la fragmentación del ADN espermático (30-31)

En resumen, el EO se produce cuando el exceso de ROS no es corregido por los antioxidantes naturales. Se estima que entre un 30 y un 80% de los varones infértiles presentan EO e incluso puede observarse en los que tienen un seminograma normal. La manera en cómo el EO produce esterilidad masculina es doble: bien dañando la movilidad espermática e impidiendo la fecundación del óvulo, o bien fragmentando el ADN, con lo que la alteración genética puede transmitirse al embrión y condicionar su evolución posterior.

Medida del daño espermático del EO.

La posibilidad de que puedan existir daños por el EO se sospecha desde la misma anamnesis y parece útil medirlo en parejas con esterilidad de origen desconocido, abortos de repetición o fallos de las técnicas de reproducción asistida (TRA) y en varones que hayan padecido procesos inflamatorios, varicocele, fiebre, exposición a tóxicos o radiaciones y los de edad superior a 45 años (32). Además, en la tabla 2 se incluyen otros datos de laboratorio que pueden alertarnos de un daño secundario al EO.

En cuanto a la manera en cómo hacerlo, una de las técnicas más extendidas y estandarizadas de medir el daño espermático por el EO es la valoración del grado de fragmentación de su ADN. Uno de los productos de esta fragmentación es el 8-OH-desoxiguanina, considerado como uno de los marcadores más fiables de que existe destrucción de ADN (33). En la tabla 3 se presentan las técnicas más utilizadas.

EO y TRA

La evidencia disponible es incierta, si bien inclinada hacia que se dan peores resultados cuando existe daño espermático por EO (34-40). Disponemos de dos metanaálisis publicados en el año 2006: en el americano, los resultados de los ciclos de FIV empeoran cuando el porcentaje de fragmentación supera el 30%, pero no recogen suficiente evidencia para calificar la respuesta en ciclos de ICSI (34). En el trabajo chino, el grado de fragmentación del ADN no era argumento para empeorar los resultados ni de ciclos de FIV ni de ICSI (40). En este último sí se observa un mayor porcentaje de abortos cuando hay daño espermático.

Tratamiento del EO: el uso de antioxidantes

Se han recomendado varias medidas para aliviar el daño que el EO produce en los espermatozoides (18-20):

Los antioxidantes son sustancias naturales que contrarrestan el efecto de los ROS en el metabolismo celular. Aparte de los que están presentes en el líquido seminal o los que se describen en la (tabla 4), las proteínas blindadoras de metales como la albúmina, la cerulopasmina, la ferritina o la transferrina también se comportan como poderosos antioxidantes. En la dieta, proceden sobre todo del consumo de flavonoides, betacarotenos, L carnitina y vitaminas C y E y casi todos ellos se pueden ingerir como suplementos.

Disponemos de estudios de observación y ensayos clínicos que han mostrado el poder de los suplementos de antioxidantes en Andrología. La mayoría analiza las ventajas que supone la ingesta de vitamina C, vitamina E, la L-Carnitina o la coenzima Q10 sobre los estándares de la calidad espermática, observándose un estímulo de la movilidad espermática y una protección frente a la fragmentación de su ADN. En otras publicaciones se registran mejorías de la calidad espermática en situaciones especiales como en fumadores, en la reducción de los daños propios de la criopreservación, en la prevención de la maduración prematura y en las TRA (41-51).

Lo que se echa en falta en la mayoría de los diseños de estos estudios es no haberse marcado como objetivo principal el porcentaje de embarazos o de recién nacidos, para lo que, evidentemente se necesitan mayores poblaciones de estudio. Las revisiones sistemáticas publicadas (52-55) confirman esos satisfactorios resultados, pero todas hablan de la dificultad de realizar metaanálisis debido a la heterogeneidad de los trabajos revisados, lo que dice mucho sobre la diversidad de preparados y dosis disponibles para su uso en la clínica. En todas ellas, se ha verificado el aumento de la movilidad y la disminución del daño por EO en varones que tomaron algún tipo de antioxidantes. Otros parámetros del seminograma (concentración o morfología) no se modificaron, pero lo más relevante que observamos en las últimas es el aumento en el porcentaje de embarazos, tanto en los espontáneos como en los conseguidos mediante TRA. Comprometidos por los solventes resultados obtenidos en estas revisiones, reflexionan sus autores que los pocos ensayos analizados donde no se observa mejoría en la movilidad espermática o en el aumento del porcentaje de embarazos pudieran ser debido a la insuficiente dosis o duración de los antioxidantes empleados.

Recientemente la Cochrane ha publicado un meta-análisis con resultados igual de positivos. En él, se analizan 34 ensayos aleatorios sobre un total de 2876 parejas con esterilidad y se prueba el aumento de embarazos y nacimientos a que apuntaban las revisiones previas.56 Pero antes de destapar el baúl del entusiasmo, de la lectura de este y de los otros artículos se extraen dos reflexiones fundamentales que deben proyectar la investigación y la aplicación clínica futuras. Una es la falta de una técnica estandarizada que nos mida el daño espermático causado por el EO; la otra hace referencia a las diferencias encontradas entre individuos (e incluso intraindividuales), y las achacadas al propio observador que define el porcentaje de espermatozoides con daño de su ADN. Como las dos limitaciones son de tipo diagnóstico, esperemos que una mejor tecnología nos las perfile pronto.

Existen otras cuestiones contradictorias que encontramos en algunos de los artículos revisados. En primer lugar las que hacen referencia a su uso in vitro, en tanto parece ser que suplementar los medios de laboratorio no se acompaña del mismo beneficio que con la administración oral. Algunos trabajos hablan incluso de un empeoramiento de los resultados de la TRA cuando se suplementan los medios. En la explicación a esta paradoja se argumenta un desequilibrio de la balanza entre ROS y antioxidantes, disminuyendo los ROS necesarios para la descompactación de la cromatina espermática (57-58). En segundo lugar están las dudas sobre la sobredosificación o los efectos secundarios de los antioxidantes administrados por vía oral. Se ha descrito que un exceso de antioxidantes altera la fluidez de la membrana del espermatozoide y lo expone a más ROS (59). Definir cuáles son sus efectos secundarios se nos antoja importante en tanto tenemos constancia de la auto-prescripción y empleo masivo en las sociedades de Occidente (55).

Además, hay otras dudas que se siguen proponiendo con respecto al uso de antioxidantes en sí, esencialmente en relación al quién, al qué y al cuánto. Comoquiera que su eficacia no se ha probado en varones sin daño espermático, no existe razón para su empleo generalizado, aunque no hayan resultado ser dañinos a las dosis recomendadas. Por eso se va cimentando el perfil del usuario en un varón con astenospermia. A partir de ahí se van incluyendo otras indicaciones como las demás alteraciones del seminograma, en fumadores, en los que padezcan o hayan padecido algún proceso testicular, en los que estén expuestos a tóxicos ambientales o al aumento de la temperatura genital, así como en los casos de esterilidad sin causa o tras fallos con las TRA. En cuanto al tiempo, se propone un mínimo de nueve semanas, aunque se echan en falta investigaciones que delimiten este factor. También es necesario un ajuste de la dosis, y ni disponemos de estudios aleatorios que enfrenten a los diferentes antioxidantes entre sí ni tenemos certeza de que la combinación de ellos pueda tener un efecto aditivo.

Un grupo gallego ha publicado un interesante análisis comparativo de dosis y tipos de antioxidantes comercializados en nuestro país (60). En la tabla 5 se recoge su propuesta con las ingesta adecuada diaria para cada uno de ellos. Aunque no hablan de tiempo, sí adelantan que el tratamiento óptimo podría contar con la suma de cada uno de los antioxidantes que han demostrado eficacia a la dosis que ellos recomiendan. Sin duda un interesante desafío para la clínica.

Recientemente, Comhaire y Decleer argumentan que las razones a que parte de los ensayos aleatorios analizados no haya obtenido mejores resultados con el uso de antioxidantes, están en su insuficiente dosis, duración o combinación de ellos. Mucho más interesante, y basándose en los metanálisis de Ross y Showell, hacen un estudio coste efectividad observando un aumento al cuádruple de embarazos y una reducción económica de hasta el 60% usando antioxidantes durante tres meses (61).

Conclusiones

En conclusión, en una gran parte de los varones con alteración de la función espermática y en un elevado número de parejas con esterilidad de causa desconocida, puede que el origen se localice en el daño ocasionado por el EO. En los últimos años se han ido perfilando los mecanismos íntimos que lo producen así como la manera de mejorarlos. Disponemos de datos que sugieren que el uso de antioxidantes mejora los casos de esterilidad por EO. Quedan tres cuestiones pendientes: la evaluación del daño por EO aun requiere de un aparataje sofisticado y caro, el nivel de normalidad no está claramente definido y se necesitan estudios de eficiencia para ajustar tipos, dosis y duración de la terapia con antioxidantes. Verdaderamente grandes retos para la Medicina Reproductiva moderna