Efecto de la edad del varon en los resultados seminales y reproductivos
The influence of advanced paternal age on reproductive outcomes after IVF / ICSI cycles is controversial. There are studies that show the negative influence of advanced paternal age on the gestation rate and an increase in the abortion rate, while other studies do not find significant differences. Based on these contradictory results, the objective of this study was to analyze the influence of paternal age on semen quality and on the gestation and abortion rate in IVF / ICSI cycles with own oocytes and in cycles with donor oocytes. The direct influence of age was analyzed with a univariate logistic regression model with constant and multivariate analysis to rule out the confounding effect of any of the covariates on the effect of paternal age on the gestation rate and abortion rate. In the cycles with own oocytes, the results obtained show that there is no significant correlation between age and semen morphological parameters (n: 526) as the concentration (Pearson: -0.049, p: 0.263), mobility (Pearson: -0.018) , p: 0.675) or REM (Pearson: -0.047, p: 0.284). We also found no differences in the mean age between the group of cycles in which pregnancy was achieved (38.77 years, SD: 4.52) and those that were not achieved (38.12 years, SD: 5.06). : 0.1553, n: 530. In the follow-up of pregnancies achieved (n: 128), we also found no difference in the age of the male between pregnancies that ended in an abortion (38.75 years, SD: 4.74) and those that continued until the birth at term ( 37.49 years, DE: 5.38), p: 0.168. In the cycles with oocyte donation, we did not find significant correlation between age and semen morphological parameters (n: 300) such as concentration (Pearson: -0.069, p: 0.231), mobility (Pearson: -0.061, p: 0.291) or the REM (Pearson: -0.088, p: 0.129) or the fragmentation index of the seminal sample (n: 223, Pearson: -0.077, p: 0.254). There were also no differences in the mean age between the group of cycles in which pregnancy was achieved (41.89 years, SD: 5.49) and those that were not achieved (41.96 years, SD: 6.07). ) p: 0.923, n: 307 as we did not find any difference in the age of the male between the pregnancies that ended in an abortion (43.19 years, SD: 6.51) and those that continued until the birth at term (41.97 years, DE: 6.83), p: 0.371. In conclusion, in our study, paternal age does not seem to have a negative effect on male semen quality or on reproductive outcomes, either in cycles of IVF / ICSI with own oocytes or in cycles with donor oocytes.
Rocío Núñez Calonge1, José Andrés Guijarro Ponce2 , Pedro Caballero Peregrín1 1Fundación Tambre, Madrid. 2Hospital Virgen de la Luz, Cuenca.
Palabras clave
Keywords
INTRODUCCIÓN
En la actualidad, existe una tendencia creciente de las parejas a retrasar la edad de formar una familia, lo cual afecta a su fertilidad. La influencia negativa de la edad de la mujer en la fertilidad está bien documentada, y es clara ( 1,2 ). Sin embargo, la información que existe sobre el efecto de la edad paterna en la gestación aún es objeto de controversia. Existen estudios que demuestran un descenso de la calidad de semen tales como el volumen, concentración o integridad del ADN, por lo que se asocia a una disminución de la fertilidad (3-5 ). Se ha correlacionado la baja calidad de semen en varones mayores de 50 años con baja tasa de gestación, mayor tasa de aborto e incluso alteraciones epigenéticas (6,7). Algunos estudios demuestran un descenso de la tasa de recién nacido vivo (8,9), mientras que no encuentran diferencias relacionadas con la edad (10,11) y además existen pocos datos respecto a los resultados obstétricos. Otros trabajos recientes demuestran una relación entre la edad paterna y la calidad embrionaria, aunque no con los resultados de gestación (12).
En la mayoría de los casos, ya que los trabajos se han realizado en ciclos de FIV con ovocitos propios, el aumento de la edad del varón se encuentra asociado a la edad de la mujer, lo que es un sesgo importante.
La donación de ovocitos es la única técnica que nos permite estudiar la influencia de la edad del varón en los resultados reproductivos, ya que todos los ovocitos provienen de mujeres jóvenes, en muchos casos con fertilidad probada, pero los trabajos publicados también ofrecen resultados contradictorios (13,14).
El objetivo de este trabajo es evaluar el efecto de la edad del varón en los parámetros espermáticos y en los resultados de un programa de fecundación in vitro, tanto con ovocitos propios como procedentes de donante, sin interferencias de la edad de la mujer.
MATERIAL Y MÉTODOS
Población de estudio
Este estudio es un análisis retrospectivo de ciclos anónimos de Fecundación in vitro con Microinyección espermática (FIV/ICSI) que realizaron transferencia embrionaria entre enero de 2016 y junio de 2017 en un centro de reproducción asistida. Este estudio no requirió aprobación del Comité de Ética e Investigación Clínica ya que todos los datos incluidos son anónimos.
Se incluyeron inicialmente un total de 2754 ciclos de FIV/ICSI tanto con ovocitos propios como con ovocitos de donante. De ellos, se descartaron 1408 por ser varones azoospérmicos o ciclos con semen de donante.
De esos 1346 casos con edad del varón registrada, se eliminan 218 casos de ciclos con diagnóstico genético preimplantacional o espermatozoides procedentes de testículo, por implicar un sesgo en los resultados, tras lo cual se incluyen 1128 casos de FIV con semen propio. De ellos, 530 ciclos se realizaron con ovocitos propios y 597 con ovocitos de donante.
No se incluyó ningún ciclo con ovocitos vitrificados.
En todos los casos la estimulación ovárica, tanto de donantes como de pacientes se realizó con FSH recombinante en ciclo corto y antagonistas de la GnRH. En todos los casos se transfirieron uno o dos embriones en día +3 post punción o en día +5 en estadio de blastocisto.
La edad de los varones osciló entre 25 años y 8 meses y 64 años más dos meses, con una media de 38,51 años (SD:4,75) y una mediana de 38,25. (Figura 1)
En los ciclos con donación de ovocitos la edad de los varones osciló entre 27 y 61 años (media 41,93 y desviación típica: 5,8). (Figura 2)
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Diseño del estudio
Se ha analizado la asociación entre edad del varón y parámetros espermáticos: (concentración, movilidad, morfología, número de espermatozoides móviles recuperados (REM) y porcentaje de fragmentación de ADN (en los ciclos con ovocitos de donante), tasa de formación de blastocistos y parámetros clínicos (tasa de gestación clínica y tasa de aborto).
Análisis estadístico
Se comprueba la adecuación de la distribución de edades a una curva de normalidad mediante el test de Kolmogorov-Smirnov, con una exigencia de significación de 0,01 dado el tamaño muestral.
La distribución por edades de ambos sexos se comprobó con un test de Chi2. Para comprobar la relación entre la edad del varón y los distintos parámetros analizados (número total de espermatozoides móviles, tasa de blastocistos, tasa de gestación y tasa de aborto), se utilizó en coeficiente de correlación de Pearson.
En todos los casos se consideró como significativo un valor de p<0,05
La influencia directa de la edad se analizó con un modelo regresión logística univariante con constante y el análisis multivariante para descartar efecto de confusión de cualquiera de las covariables sobre el efecto de la edad paterna en la tasa de gestación y tasa de abortos, analizándose con un modelo de regresión logística binaria con introducción manual de covariables y sin constante.
RESULTADOS
Ciclos de FIV/ICSI con ovocitos propios
Agrupando los casos para su mejor interpretación visual en tres grupos de edad con puntos de corte en 37 y 41 años, encontramos un deterioro progresivo y significativo en función de la edad de la mujer que no encontramos en el caso de los varones (Tabla 1)
Por otra parte, la distribución por edades de ambos sexos se encuentra íntimamente relacionada como nos demuestra un test de Chi2 (Tabla 2) (Figura 3)
Para poder realizar un análisis multivariante que nos descarte el efecto de dicha correlación entre las edades de ambos miembros de la pareja en el efecto de la edad de cada uno de ellos sobre el resultado del ciclo de FIV, es conveniente recurrir a métodos paramétricos con el valor de la edad en bruto.
Inicialmente comprobamos la validez de aplicación de técnicas paramétricas por la Normalidad de la distribución de ambas edades, tanto la de la paciente (36,8 años, DE:3,5 Z:189 p:0,002) como de la pareja masculina (38,1 años, DE:4,7 Z:2,42 p<0,001)
De esta manera encontramos de nuevo una estrecha correlación entre ambos parámetros con el test de Correlación de Pearson, con un coeficiente de correlación de 0,502 p<0,001 (Figura 4A).
No encontramos correlación entre la edad y la talla del varón (n:357, Pearson: 0,071 p:0,180), el peso (n:365, -0,046 p;0,378) o el IMC (n:319, -0,040 p:0,480) (Figura5)
No existe correlación significativa entre la edad y parámetros morfológicos del semen (n:526) como la concentración (Pearson:-0,049, p:0,263), la movilidad (Pearson:-0,018, p:0,675) o el REM (Pearson:-0,047, p:0,284) (Figura 6A)
Si valoramos la tasa de supervivencia de los embriones fecundados cuando se les cultiva hasta blasto (n:158) no encontramos correlación significativa entre dicha tasa de supervivencia y la edad del varón: Pearson:0,014 p:0,859.
Para comparar el efecto sobre variables dicotómicas como la tasa de embarazo o la tasa de aborto utilizamos el test T de Student, sin encontrar diferencias en la media de edad entre el grupo de ciclos en los que se consiguió embarazo (38,77 años, DE:4,52) y los que no se consiguió (38,12 años, DE:5,06) p:0,1553, n:530 (Figura 7A).
En el seguimiento de los embarazos conseguidos (n:128) tampoco encontramos diferencia en la edad del varón entre los embarazos que acabaron en un aborto (38,75 años, DE:4,74) y los que continuaron hasta el nacimiento a término (37,49 años, DE:5,38), p:0,168 (Figura 8A).
Ciclos de FIV/ICSI con ovocitos de donante
En los ciclos de FIV/ICSI en los que se han utilizado ovocitos de donante, también se ha encontrado una fuerte correlación significativa entre edad del varón y edad de la mujer. Correlación de Pearson: 0,388 p<0,001 (Figura 4B)
Tampoco encontramos correlación entre la edad y la talla del varón (n:138, Pearson: 0,016 p:0,848), el peso (n:143, -0,069 p;0,413) o el IMC (n:114, -0,142 p:0,133)
No existe correlación significativa entre la edad y parámetros morfológicos del semen (n:300) como la concentración (Pearson:-0,069, p:0,231), la movilidad (Pearson:-0,061, p:0,291) o el REM (Pearson:-0,088, p:0,129) (Figura 6B) o el índice de fragmentación de la muestra seminal (n:223, Pearson:-0,077, p:0,254).
Si valoramos la tasa de supervivencia de los embriones fecundados cuando se les cultiva hasta blastocisto (n:247) no encontramos correlación significativa entre dicha tasa de supervivencia y la edad del varón: Pearson:0,034 p:0,593.
Igualmente, en este caso, para comparar el efecto sobre variables dicotómicas como la tasa de embarazo o la tasa de aborto se utilizó el test T de Student, sin encontrar diferencias en la media de edad entre el grupo de ciclos en los que se consiguió embarazo (41,89 años, DE:5,49) y los que no se consiguió (41,96 años, DE:6,07) p:0,923, n:307 (Figura 7B). En el seguimiento de los embarazos conseguidos (n:102) tampoco encontramos diferencia en la edad del varón entre los embarazos que acabaron en un aborto (43,19 años, DE:6,51) y los que continuaron hasta el nacimiento a término (41,97 años, DE:6,83), p:0,371 (Figura 8B).
DISCUSIÓN
En 2017, Khandwala y col (14), publicaron un estudio en el cual analizaban 168.867.480 nacimientos producidos entre 1972 y 2015, alertando del peligro del aumento de la edad paterna, asociada a un aumento de anomalías cromosómicas, abortos y desórdenes neurológicos. A partir de este trabajo, se han publicado una serie de estudios que han originado la controversia sobre si la edad paterna avanzada tiene efectos adversos en la calidad del semen y en la descendencia (15-18).
Dados los diferentes resultados mostrados por la literatura, nuestro grupo decidió analizar, de forma retrospectiva, los resultados obtenidos en nuestro centro, tanto de calidad de semen como reproductivos, en función de la edad del varón. Puesto que está demostrada la influencia negativa de la edad de la mujer en los resultados reproductivos, se han separado los ciclos en los cuales se han utilizado ovocitos propios de ovocitos de donante. De esta forma, hemos analizado la influencia de la edad del varón en ambos grupos de pacientes, sobre los siguientes parámetros: calidad de semen (medida como: volumen, concentración espermática, movilidad, número de espermatozoides móviles recuperados tras capacitación y morfología), número de embriones que llegan a blastocisto en cultivo largo, tasa de embarazo clínico y tasa de aborto. Además, hemos estudiado la relación entre la edad y el índice de masa corporal del varón, para descartar el efecto que pudiera tener en los resultados.
El primer hallazgo de nuestro estudio ha sido conocer que la edad del varón está relacionada de forma estadísticamente significativa con la edad de la mujer. Este hecho es absolutamente lógico si pensamos que las edades de las parejas son similares. Sin embargo, en una primera aproximación estadística comprobamos, que mientras que, en el caso de la mujer, la tasa de gestación es de 46% en mujeres menores de 37 años y 28% en las mayores de 40 años, con diferencias estadísticamente significativa, en el caso de los varones no existe esa diferencia basándonos exclusivamente en la edad.
El test T de Student nos muestra como existe una diferencia de media de edades entre los ciclos que acaban en embarazo y los que no (36,03 vs 37,34 años, p<0,001) sin encontrar dicha diferencia en el caso de los varones (37,73 vs 38,36 años, p:0,140) Las regresiones logísticas binarias univariantes nos ofrecen los mismos resultados, mostrando una clara dependencia de los resultados respecto de la edad de la paciente, con un valor de beta de -0,107 (p<0,001) que no se observa en el caso de los varones (beta: -0,028, p:0,141).
Por si puede quedar alguna duda de si la influencia de la edad del varón sobre el resultado del tratamiento no es inexistente sino simplemente tan débil que precisa un tamaño muestral mayor para ser estadísticamente significativo, y para confirmar que la única posible relación entre ambos parámetros (edad del varón y resultado del tratamiento) es la influencia o el sesgo de la edad dela mujer, que ya hemos visto relacionada con ambos parámetros, se ha recurrido a un modelo de regresión logística binaria multivariante. En él comprobamos claramente como tras eliminar la influencia de la otra variable, se mantiene la influencia en los resultados de la edad de la mujer (beta: -0,119 p<0,001) y desaparece completamente la del varón (beta: 0,017 p:0444).
Posteriormente, se analizó el efecto de la edad paterna en la calidad de semen. Para ello se recurrió a un análisis multivariante con el fin de obviar la influencia de otras variables en el análisis. Estudiamos la concentración espermática, la movilidad, morfología, y número total de espermatozoides móviles recuperados tras capacitación. En nuestro estudio no encontramos ninguna relación entre el aumento de la edad paterna y el deterioro de la calidad de semen, ni en el caso de utilizar ovocitos propios como en el grupo de donación de ovocitos.
Estos resultados están en consonancia con algunos trabajos que no han demostrado que la edad afecte de forma significativa a un descenso de la calidad de semen (19-21). Sin embargo, algunos estudios han observado una correlación positiva entre edad paterna avanzada y daño en el ADN espermático, a partir de los 40 años (22 ). Se ha relacionado con un mayor stress oxidativo en el testículo del hombre mayor (incremento ROS / menor capacidad antioxidante), alteraciones en la apoptosis abortiva, defectos en el empaquetamiento ADN y alteraciones en la actividad de la telomerasa.
Respecto a los efectos reproductivos, la existencia de resultados contradictorios entre los distintos trabajos y la gran influencia del factor ovocitario, hace que, determinar el impacto real daño de la edad del varón sea controvertido. Algunos estudios señalan un incremento de las tasas de aborto (23, 24), relación en cambio, no observada por otros (25, 26).
Sabemos que la presencia de aneuploidías embrionarias es el principal factor genético condicionante del éxito reproductivo. Parece obvio que su incremento podría tener impacto negativo sobre tasas de embarazo y aborto. Por tanto, si la edad paterna avanzada conlleva mayor incidencia de todos estos problemas, debería reflejarse en unos peores resultados de FIV. Sin embargo, no parece ser así. Los estudios en donación de óvulos, representan un modelo óptimo para establecer la influencia real del factor masculino. Un trabajo realizado por Kong y col., en el 2012 (27), concluye que no se observa influencia negativa de la edad del varón sobre tasas de fecundación, división embrionaria, gestación, aborto y nacido vivo. Otro trabajo en donación de ovocitos encuentra una tasa de embriones aneuploides significativamente mayor en varones de >50 años frente resto de edades (73% vs 60%), además de una menor tasa de blastocistos, pero sin diferencias en su calidad, ni en el resto de los parámetros embrionarios analizados (28).
En nuestro estudio, los efectos de la edad paterna sobre los resultados reproductivos han sido similares tanto en el grupo de ovocitos propios como con ovocitos donados, ya que, al realizar el estudio con un análisis logístico multivariante, evitamos el sesgo de confusión de la edad de la mujer. En ambos casos hemos comprobado que no existe relación entre la edad paterna y la tasa de gestación, así como tampoco con la tasa de aborto.
Conclusiones: En nuestro estudio, la edad paterna no parece influir negativamente en la calidad de semen del varón ni sobre los resultados reproductivos, tanto en ciclos de FIV/ICSI con ovocitos propios como en ciclos con ovocitos procedentes de donante.
Según estos resultados, no parece justificado limitar el acceso a las técnicas de reproducción asistida por causa de la edad paterna avanzada.
Sin embargo, la posibilidad de que existan determinadas patologías asociadas a trastornos epigenéticos, así como las consecuencias familiares que, desde el punto de vista ético, conlleva la gestación en parejas con varones de edad avanzada, obligan, al menos, a considerar la realización de tales técnicas en estos casos.
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Edición Nº 37.JULIO-DICIEMBRE 2020
