Efectos del envejecimiento paterno sobre el desarrollo embrionario y vida post-natal de la descendencia
Objective: To analize the effects of paternal aging on embryo development and postnatal life of offspring. Methods: A literature review using the PUBMED database. Results: Paternal aging is associated with the following negative effects on offspring: (a) higher incidence of trisomy 21, 15, 18 and 47 XXY, and lower incidence of trisomy 22; (b) higher frequency of anencephaly, spina bifida, esophageal atresia, tracheoesophageal fistula, omphalocele, gastroschisis, atrial septal and ventricular defects, extremity malformations, syndactyly, chondrodystrophy, renal defects, cleft lip/palate, eye, ear and face malformations, childhood (Wilm´s tumour, brain cancer and leukaemia) and adulthood cancers (breast and prostate cancer), metabolism disturbances (e.g. type 1 diabetes), neurophysiologycal and mental disorders (schizophrenia, learning disabilities, epilepsy, autism and multiple sclerosis); and (c) lower life expectation. Conclusion: Paternal aging is associated with negative effects on offspring.
Silvia García Palomares1, Carlos Hermenegildo2,3, Miguel Ángel García-Pérez4, Antonio Cano5, Juan J. Tarín1 1 Departamento de Biología Funcional y Antropología Física, Facultad de Ciencias Biológicas, Universidad de Valencia. 2 Departamento de Fisiología, Universidad de Valencia. 3 Facultad de medicina, Hospital Clínico Universitario de Valencia. 4 Unidad de Investigación-INCLIVA, Universidad de Valencia. 5 Facultad de Ciencias Biológicas, Universidad de Valencia.
Palabras clave
Keywords
INTRODUCCIÓN
Las sociedades occidentales presentan una población envejecida con aumentos continuos en la esperanza de vida debido al aumento de la calidad de vida y al progreso que se ha producido en la medicina terapéutica y preventiva, tal como la vacunación y la aparición de los antibióticos. Del año 2000 al 2050, la proporción de la población mayor de 60 y mayor de 80 años se doblará y se cuadriplicará, respectivamente (1). Este aumento es, sin embargo, paralelo a cambios funcionales mórbidos y premórbidos asociados con la edad que limita la vida independiente y libre de la población mayor (2). Por esta razón, la búsqueda de estrategías para mantener y aumentar la salud física y el bienestar es interminable. La gente aspira a emprender un “envejecimiento activo” (3). Por lo tanto, una tarea importante de la sociedad moderna no es solamente prolongar la vida de las personas, sino también asegurar la independencia y la salud de la población mayor, mejorando su calidad de vida, lo que conducirá a una disminución de los costes que supone el cuidado de la gente mayor (4).
Los problemas de salud relacionados con la edad, incluyendo la disminución gradual de la función gonadal en hombres de mediana edad, han ganado interés en la comunidad médica. Esta disminución gradual de la función gonadal es debida a que se produce un conjunto de modificaciones que afectan al sistema reproductor masculino. Concretamente, el envejecimiento masculino se asocia con alteraciones que afectan al aparato reproductor como son: aumento del volumen de la próstata (5), niveles de Antígeno Prostático Específico (PSA) (6) y del Baremo Internacional de Sintomatología Prostática (IPSS) (7), así como disminución del peso (8) y volumen testiculares (9), y volumen (8) y longitud de los túbulos seminíferos (8). Además, se produce un descenso de la calidad espermática debido a una disminución del volumen seminal (10), porcentaje de espermatozoides normales en el eyaculado (11) y motilidad espermática (10). También, se producen alteraciones endocrinas que hacen que algunas hormonas reduzcan sus niveles, incluyendo a la testosterona libre y total (12) y sulfato de dehidroepiandosterona (DHEAS) (13), en tanto que otras aumentan su concentración, tales como la hormona folículo-estimulante (FSH) (14), y globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG) (12). Por otro lado, también se produce un incremento del daño genómico, como es el aumento de la frecuencia de anomalías cromosómicas en espermatozoides incluyendo disomías de los cromosomas 4 (15) y 9 (16), nulisomía 21 (17), hiperhaploidía XY (18), diploidía (16) y anomalías estructurales (19), además de un aumento de la fragmentación del ADN (20-22). En cambio, el envejecimiento del hombre no afecta a la concentración espermática, a los niveles de hormona luteinizante (LH) (12), estradiol (E2) (23), ni a la proporción de espermatozoides Y vs X (22).
El creciente interés sobre el efecto del envejecimiento en el potencial de fecundación del hombre es debido al hecho que hay un número cada vez mayor de parejas de edad reproductiva avanzada que desean tener hijos. Actualmente, la recomposición de las familias, frecuentemente, empareja a un hombre maduro con una mujer más joven, mientras que la contracepción permite a ciertas parejas esperar más tiempo antes de tener su primer hijo. La fertilidad en hombres, por lo general, persiste bien hasta una edad avanzada. Sin embargo, el envejecimiento paterno puede constituir un problema en la reproducción, fundamentalmente, porque la fertilidad disminuye y el riesgo de anomalías de la descendencia aumenta con la edad de los padres (24). Evidencias epidemiológicas sugieren que el 15% de las parejas actuales experimentarán infertilidad y, de estos casos, un 25% serían debidos a factor masculino (25). En esta línea, se ha observado una relación entre el envejecimiento masculino y subfecundidad (disminución de la capacidad de tener un un hijo vivo, aunque también se aplica para referirse a un descenso de la probabilidad de concepción) (26). Se ha comprobado que, a medida que aumenta la edad del padre (sobre todo cuando los hombres tienen ≥40 años), se incrementa el porcentaje de parejas con incapacidad para concebir, así como el porcentaje de parejas que tardan >12 meses en gestar. En relación con otros parámetros, tales como porcentaje de fecundación y de embarazo, hay discrepancias, puesto que aproximadamente la mitad de los estudios encuentran una asociación (27), mientras que la otra mitad no evidencia ningún efecto negativo del envejecimiento paterno (18). Parece ser que el porcentaje de implantación no se ve afectado por el envejecimiento del hombre.
En esta revisión de la literatura, analizaremos los efectos de un envejecimiento paterno sobre el desarrollo embrionario y vida post-natal de la descendencia.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se utilizó la base de datos MEDLINE/ PubMed. Los términos de búsqueda fueron: envejecimiento, hombre, próstata, testículo, eyaculación, calidad espermática, alteraciones hormonales, testosterona, hormona folículo-estimulante, hormona luteinizante, globulina de unión a hormonas sexuales, estradiol, dehidroepiandosterona sulfato, espermatozoides, anomalías cromosómicas, trisomía, peso en el nacimiento, malformaciones congénitas, muerte fetal, fragmentación del ADN espermático. Se revisaron los artículos publicados entre 1986 y 2008.
Peso en el nacimiento
La mayoría de artículos (28-31) no encuentran una asociación estadísticamente significativa entre la edad paterna y el peso en el nacimiento de su descendencia. En 2 artículos (28;31), se observa una ligera tendencia hacia un menor peso corporal en el nacimiento a medida que aumenta la edad paterna. Sólamente, los estudios realizados por Lekea-Karanika et al. (32) (109), Astolfi et al. (33) y Reichman et al. (34), alcanzan significación estadística. Hay que destacar el hecho que Lekea-Karanika et al. (32) sólo encontraron diferencias significativas cuando incluyeron en el estudio a mujeres multigrávidas y se excluyeron a las mujeres primigrávidas.
Nacimientos prematuros
No hay un consenso respecto a la influencia de la edad paterna sobre el riesgo de nacimiento prematuro. Mientras 2 artículos (35;36) encuentran una asociación entre estas variables, el resto de artículos no encuentran dicha relación (28;31;37;38). Los 2 artículos (35;36) que encuentran una asociación coinciden en destacar que esta influencia es mayor para nacimientos muy prematuros (< 32 semanas) que para nacimientos prematuros (< 37 semanas).
Muerte fetal
Todos los estudios revisados muestran que hay un efecto de la edad paterna sobre el riesgo de aborto espontáneo <20 semanas (39-42), muerte fetal tardía ≥20 semanas (41) y parto de un feto muerto ≥28 (43;44). Sin embargo, hay una discrepancia respecto a la influencia de la edad materna. Mientras, en 3 artículos (40;42;44), el efecto de la edad paterna es independiente de la edad materna, en otros 3 artículos (39;41;43), el efecto paterno se ve modificado por la edad materna. No obstante, en estos últimos estudios hay un umbral de edad paterna ≥ 40 años (39;43) ó ≥ 50 años (41) a partir del cuál la edad paterna ejerce un efecto independiente de la edad materna.
Malformaciones congénitas
La Tabla 1 presenta, únicamente, los artículos en los que la edad paterna tiene un efecto significativo sobre la malformación estudiada. Hay que resaltar que la literatura no muestra una asociación significativa de la edad paterna con anomalías de la piel, pelo y uñas. Del mismo modo, otros trabajos no encuentran una asociación de la edad paterna con (a) defectos del sistema nervioso central en general (45) o, en particular, tales como anencefalia (46-48), espina bífida (46;48), encefalocele (46), hidrocefalia (47-49) y microcefalia (48). (b) Malformaciones del sistema digestivo, como por ejemplo fístula traqueo-esofágica (47;50), estenosis/atresia rectal (48), estenosis pilórica (46;47;50), anomalías del bazo (50), malformaciones anales (44), atresia del intestino delgado (42) y enfermedad de Hirschsprung (47;50). (c) Malformaciones del sistema cardiovascular, incluyendo defectos del corazón (46;50-52) y anormalidades de las válvulas del corazón, conducto arterioso permeable, ostium atrioventricular común, transposición de las grandes arterias, estenosis/atresia de la arteria pulmonar, coartación de la aorta y teratología de Fallot (47;53;54). (d) Malformaciones del sistema músculo-esquelético, en general (45) o, en particular, tales como polidactia (36;48), sindactilia (48), pie zambo (48;55) y reducción de las extremidades superiores (47;50) e inferiores (50). (e) Malformaciones del sistema respiratorio, en general (45) o, en particular, del diafragma (50). (f) Malformaciones del sistema urogenital (49). Y (g) malformaciones cráneo-faciales y cuello (45).
Trisomía en la descendencia
Sloter et al. (56) realizó una revisión bibliográfica encontrando una asociación positiva estadísticamente significativa de la edad paterna con la presencia de trisomía 21 en la descendencia sólo en 7 de los 23 trabajos revisados. Además, en 4 de los 7 trabajos, el efecto significativo se encontró a partir de los 50 años de edad.
En la presente revisión, sólo en 2 (45;48) de los 5 artículos analizados (45;46;48;57;58), se muestra una asociación positiva, estadísticamente significativa, entre la incidencia de trisomía 21 y el aumento de la edad paterna, después de controlar el efecto de la edad materna y otros factores tales como paridad, raza de los padres, consumo de tabaco o alcohol durante embarazo, educación de la madre y sexo del niño.
Sloter et al. (56) también estudiaron el efecto de la edad paterna sobre la incidencia de trisomías distintas a la 21. Sólamente, en 2 de 12 trabajos revisados, se observó un aumento significativo de la incidencia de trisomía 18, o disminución significativa de la incidencia de trisomía 22 conforme aumenta la edad del padre. Por otra parte, en 1 de 6 artículos analizados, se encontró una correlación positiva entre la edad del padre y la incidencia del cariotipo 47XXY. En el único artículo revisado por Sloter et al. (56) para la trisomía 15, se observó también un aumento de la incidencia a medida que aumenta la edad del padre.
Hay que destacar el hecho que Archer et al. (46) no encuentraron una asociación significativa entre la edad del padre y la incidencia de trisomía 13 y 18 en la descendencia.
Efectos a largo plazo sobre la descendencia
En la Tabla 2, se muestran los efectos a largo plazo de un envejecimiento paterno sobre la descendencia. El envejecimiento paterno se asocia con un aumento del riesgo de que la descendencia sufra determinados procesos tumorales, diabetes tipo I (aunque otros trabajos (59;60) no encuentran tal asociación), desórdenes neurofisiológicos y mentales en la descendencia.
El famoso inventor Alexander Graham Bell (61) después de analizar el árbol genealógico de 2756 descendientes de William Hyde, uno de los primeros colonizadores de Norwich, Connecticut, quién murió en 1681, encontró que aquellas personas cuyos padres tenían ≈40 años de edad en el momento de nacer, tenían ≈20% de vida más corta que aquellas cuyos padres tenían < 25 años de edad. Este descubrimiento fue más tarde ampliado por otros estudios que analizaron el periodo de vida de 8052 hijos y 7979 hijas de familias aristocráticas europeas, nacidas en 1800-1880 (62), o 5317 hijos y 4664 hijas de familias de dos distritos vecinales alemanes, nacidos en 1650-1927 (63). Después de ajustar para edad materna en el nacimiento y otros factores de confusión, estos estudios evidenciaron una correlación negativa significativa entre edad paterna en el nacimiento y longevidad de las hijas (las diferencias en la descendencia masculina no alcanzaron la significatividad estadística). Estos resultados, sin embargo, no pudieron ser confirmados por otros autores que analizaron 6415 hombres y 2441 mujeres de familias aristocráticas británicas, nacidas entre 740 y 1876 (64), ó 320 centenarias y 603 individuos control nacidos en Francia entre 1875 y 1890 (65).
Edición Nº 37.JULIO-DICIEMBRE 2020
