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Estrategias de mejora de la receptividad endometrial

Objetivo: Identificar los métodos actualmente disponibles para mejorar la receptividad endometrial en tratamientos de reproducción asistida, tanto en endometrios ecográficamente normales como alterados. Diseño del estudio: Revisión de la literatura. Resultados: Los niveles suprafisiológicos de hormonas esteroidas alcanzados en el curso de una estimulación ovárica inducen cambios a nivel endometrial alterando la ventana de implantación.  Para evitar estos efectos adversos e intentar mejorar los resultados de un ciclo de fecundación en vitro ha sido propuesta la congelación de los embriones y su transferencia en un ciclo posterior, de forma diferida. Esta actitud podría aumentar la tasa de gestación y reducir el riesgo de complicaciones materno-fetales en comparación con los ciclos estimulados. Sin embargo, solo parece ser cierto en caso de hiperrepuesta ovárica. En mujeres con normorrespuesta no se ha demostrado la ventaja de diferir la transferencia embrionaria. Entre los factores sistémicos que pueden alterar la receptividad endometrial se han incluido la edad avanzada de la paciente, el consumo de tabaco y un elevado índice de masa corporal. Los endometrios anormales (delgados o refractarios) por patología congénita o adquirida, serían tributarios de una corrección quirúrgica antes de la búsqueda gestacional natural o asistida. No hay evidencia clara de que otras estrategias propuestas puedan mejorarlos. Conclusiones: Teniendo en cuenta que la estimulación ovárica moderada no parece ejercer efectos deletéreos sobre el endometrio y que la congelación embrionaria también puede conllevar riesgos y encarecer y dilatar el tratamiento reproductivo, la política de congelación de todos los embriones no parece justificada en este marco. Para optimizar los resultados de un ciclo de fecundación en vitro se debe individualizar el tratamiento, considerando las características de la paciente y los parámetros de respuesta ovárica y de desarrollo endometrial.

Objective: To identify the currently available methods to improve endometrial receptivity in assisted reproduction treatments, both in sonographically normal and altered endometria. Design: Literature Review. Results: Supraphysiological levels of steroid hormones achieved during ovarian stimulation induce changes at the endometrial level, altering the window of implantation. In order to avoid these adverse effects and to try to improve the results of an in vitro fertilization cycle, it has been proposed to freeze all embryos and transfer them in a later cycle, in a deferred manner. This attitude could increase the pregnancy rate and reduce the risk of maternal-fetal complications in comparison to the stimulated cycles. However, it only seems to be true in case of ovarian hyperresponse. The advantage of deferring embryo transfer has not been confirmed in normo-responder women. Systemic factors that may alter endometrial receptivity include the patient's advanced age, smoking, and a high body mass index. Abnormal (thin or refractory) endometrium due to congenital or acquired disease would require surgical correction prior to natural or assisted conception. There is no clear evidence that other proposed strategies could improve them. Conclusions: Given that moderate ovarian stimulation does not seem to exert a deleterious effect on the endometrium, and that embryo freezing can also entail risks, and can be more costly and extend the reproductive treatment, the policy of freezing all embryos does not seem to be justified in this context. In order to optimize the results of an in vitro fertilization cycle, the treatment should be individualized, considering the characteristics of the patient, and parameters of ovarian response and endometrial development.
Autores:
Giulia Mariani
Giulia Mariani1, José Bellver2,3 1Departamento de Ciencias Biomédicas, Clínicas y Experimentales, División de Obstetricia y Ginecología, Universidad de Florencia, Florencia. Largo Brambilla 3, 50134, Florence, Italy. 2Instituto Valenciano de Infertilidad (IVI), Valencia. 3Departmento de Pediatría, Obstetricia y Ginecología. Facultad de Medicina. Universidad de Valencia. Instituto Valenciano de Infertilidad, Universidad de Valencia, Valencia. Plaza de la Policía Local  3, 46015, Valencia, España.
Cita:
( Rev. Iberoam. Fert Rep Hum, 2017; 34; 9-20 © Revista Iberoamericana de Fertilidad y Reproducción Humana)


INTRODUCCIÓN

Pese a los importantes avances en los últimos 20 años de las técnicas de reproducción asistida (TRA) y pese a la creciente atención por el estudio de la fisiología endometrial, el éxito de un tratamiento reproductivo sigue estando limitado por fenómenos relacionados con la implantación embrionaria. Estudiar los procesos que regulan dicha implantación resulta complicado, en parte por las diferencias existentes entre los seres humanos y los animales de experimentación, y también por los aspectos éticos, morales y legales que limitan el estudio directo del embrión en el momento en que interactúa con el endometrio.

Los factores implicados en el éxito de la implantación embrionaria en reproducción asistida son principalmente tres: la receptividad endometrial, la calidad embrionaria y la eficiencia de la técnica de transferencia (1). Solo si la transferencia es realizada de forma atraumática y sobre un endometrio adecuado, un embrión morfológicamente normal podrá presentar una alta probabilidad de implantar.

El endometrio humano es un tejido complejo y dinámico que sufre modificaciones a lo largo del ciclo menstrual en respuesta a cambios en los niveles de las hormonas esteroideas circulantes. La implantación embrionaria, para ser exitosa, debe coincidir con la fase de máxima receptividad endometrial, período temporalmente definido que se extiende entre los días 6 y 10 post-ovulación y que es conocido como ventana de implantación (2). Si un embrión, independientemente de su calidad, fuese transferido fuera de la ventana de implantación, en cualquier otra fase del ciclo menstrual, encontraría un endometrio no receptivo y, por tanto, sería incapaz de implantar. La ventana de implantación puede alterarse por la estimulación ovárica (3), por la presencia de una patología uterina/tubárica (4), por factores ambientales o de forma intrínsenca en una paciente.

El estudio de la receptividad endometrial sigue recibiendo mucha atención por parte de la comunidad científica, pues aún representa un misterio sin resolver. Durante más de 50 años la evaluación histológica se consideró el método de referencia para su análisis (5), pese a ser claramente inexacto (6,7). La medición de los niveles séricos de estradiol (E2) (8) y progesterona (P) (9) el último día de la estimulación ovárica controlada (HOC), junto a la ecografía endometrial (10), y más recientemente, algunos métodos de estudio molecular como la transcriptómica (11, 12) o la protémica (13), son las principales técnicas utilizadas en la actualidad para evaluar la receptividad endometrial, pese a no haber consenso sobre su papel pronóstico real en la tasa de implantación embrionaria.

A día de hoy la ecografía transvaginal, método no invasivo de fácil realización, supone el procedimiento de rutina más empleado en la práctica clínica diaria durante una TRA para la valoración del endometrio y la estimación indirecta de su repectividad. Los parámetros considerados como factores predictivos de receptividad endometrial incluyen el aspecto y grosor endometrial (14), así como la vascularización endometrial y sub-endometrial (15), siendo el aspecto y grosor los más utilizados (16) (Figura 1, 2). Muchos estudios han investigado la relación existente entre el grosor endometrial y la tasa de gestación en pacientes sometidas a tratamientos de fecundación en vitro (FIV) con resultados dispares (17-22).



 





 







Una revisión sistemática y meta-análisis reciente de 22 estudios observó que la tasa de gestación clínica se reducía significativamente, en alrededor de un 60 %, en pacientes con un grosor endometrial ≤ 7 mm al final de la estimulación ovárica. Sin embargo, esta situación fue bastante infrecuente, pues sólo se evidenció en un 2,4 % de los casos reportados (23). El trabajo de Dix y Check mostró resultados parecidos: el porcentaje de gestación clínica se redujo a un 8,5 % por transferencia cuando el grosor endometrial fue inferior a 6 mm (24). Analizando un total de 10.046 primeros ciclos de FIV, Bu y Sun también llegaron a la misma conclusión: en presencia de un endometrio más delgado y especial  ≤ 7 mm el día de la administración de la gonadotropina coriónica humana (hCG), las tasas de embarazo evolutivo se reducían significativamente, independientemente de la respuesta ovárica de la paciente (25). Sin embargo, la incidencia de endometrio fino fue de nuevo baja (1,5-2,5 %) (25). Un endometrio delgado (≤ 7 mm) parece no relacionarse solo con tasas reducidas de concepción, sino también con una probabilidad aumentada de aborto espontáneo y embarazo ectópico, como se demostró en otro estudio retrospectivo reciente que incluyó 10.787 ciclos en fresco de FIV (26). Aún no queda claro el mecanismo por el cual un endometrio más delgado asocia tasas de embarazo reducidas. Según Casper, la mayor tensión de oxígeno presente en la capa basal de un endometrio fino podría ser uno de los factores responsables del fallo de implantación (27).

Debido a todo lo comentado anteriormente, el endometrio delgado o fino parece estar claramente relacionado con un peor pronóstico reproductivo en TRA al generar una deficiente implantación embrionaria. Por ello, la ecografía vaginal sigue siendo un arma diagnóstica útil para la valoración del aspecto endometrial y así de su posible receptividad, al menos hasta que otros tests diagnósticos más recientes queden completamente validados. De este modo, para estudiar las estrategias de mejora de la receptividad endometrial deberíamos distinguir entre aquellas dirigidas a endometrios morfológicamente normales (aspecto y grosor) por ecografía, y aquellas a aplicar en endometrios francamente patológicos (delgados pese a la presencia de buenas concentraciones séricas de estrógenos e/o irregulares).



Estrategias de mejora de la receptividad endometrial en endometrios morfológicamente normales

Estimulación ovárica controlada. Elevación de estradiol y progesterona séricos

El impacto de la HOC sobre el endometrio ha sido estudiado a lo largo de los años en diversos trabajos. Los primeros evaluaron el estadiaje endometrial mediante un análisis histológico (siguiendo los criterios histopatológicos de Noyes), y mostraron que en los ciclos estimulados existía una aceleración en la maduración endometrial tanto en ciclos con agonistas de la GnRH (28) como en aquellos con antagonistas de la GnRH (29), sin diferencias significativas entre los dos supresores hipofisarios (30). El avance de la maduración endometrial depende de los niveles suprafisiológicos de E2 y P presentes al final de la fase folicular en el curso de una HOC. En particular, el aumento de la P sérica el día de la extracción de los óvulos produce una aceleración de los cambios secretores a nivel endometrial que va a modificar la ventana de implantación y reducir las tasas de embarazo (30). Cuando el avance de la maduración endometrial se hace “extremo” (>3 días respecto a la fecha cronológica prevista) el día de la hCG, no se ha reportado ningún embarazo clínico (28, 29).

Las características del endometrio han sido estudiadas también desde el punto de vista de la inmunohistoquímica, utilizando marcadores expresados durante la ventana de implantación. Se ha postulado que un elevado nivel de E2 podría inducir la expresión anticipada de los receptores de la P en la fase folicular temprana, determinando una maduración endometrial prematura. De hecho, se ha observado una modificación del perfil de los receptores esteroideos, en particular una expresión significativamente mayor de receptores de P, en fase folicular tardía en endometrios de ciclos estimulados en comparación con endometrios de ciclos naturales (31). Tal alteración podría justificar la desincronización entre el embrión y dicho endometrio con maduración acelerada por su exposición a concentraciones suprafisiológicas de P ya en fase folicular (32). Otro método de evaluación de la receptividad endometrial es el estudio del proteinoma del endometrio. El perfil de expresión proteica en las secreciones endometriales sufre cambios cíclicos, y muestra también diferencias entre ciclos estimulados y naturales (33).

La nueva tecnología de “microarrays” ha permitido el estudio del perfil endometrial de manera más objetiva y desde una perspectiva genómica global. La HOC parece modificar la expresión génica endometrial en el momento de la implantación, exhibiendo niveles de expresión más similares a los de un endometrio no receptivo. La presencia de genes desregulados en el endometrio de un ciclo estimulado podría justificar las menores tasas de gestación observadas en los ciclos de FIV en comparación con los ciclos naturales (34-38).

Por tanto, la HOC induce cambios morfológicos, bioquímicos y modificaciones funcionales genómicas en el endometrio humano durante la ventana de implantación.

La evaluación del papel de los niveles de E2 en los resultados de los ciclos de reproducción asistida ha sido objeto de estudio durante muchos años. Simón et al observaron que niveles elevados de E2 sérico el día de la administración de la hCG, independientemente del número de óvulos recuperados y de la concentración de P sérica, tenían un impacto negativo sobre la receptividad endometrial, sin afectar a la calidad ovocitaria (39). Cuando la concentración de E2 estaba por encima de 2.500 pg/ml, las tasas de implantación y embarazo se reducían significativamente en comparación con pacientes que presentaban niveles hormonales más bajos (39). Las altas concentraciones de E2 parecen tener un efecto deletéreo no solo sobre el endometrio, sino también sobre el embrión. En modelos animales se observó cómo el E2 elevado afectaba negativamente al desarrollo y a la calidad embrionaria, así como a la fase de adhesión embrionaria in vitro, a través de un efecto tóxico directo (40).

Más recientemente, una revisión sistemática de 9 estudios retrospectivos analizó en un total de 3.352 pacientes tratadas con protocolo largo la relación existente entre las concentraciones de E2 el día de la hCG y las posibilidades de gestación (41). En esta revisión, 5 de los 9 estudios no mostraron ninguna relación entre el E2 sérico el día de la hCG y la tasa de embarazo. Dos estudios sugirieron que a mayor E2 sérico existía una mayor tasa de gestación, y otros dos estudios mostraron lo contrario. Sin embargo, hay que interpretar estos resultados con cautela, puesto que los estudios comparados no fueron homogéneos entre sí, utilizando diferentes criterios para clasificar a las pacientes, sin establecer un punto de corte determinado de E2 sérico y con diferentes ensayos utilizados para la medición de esta hormona. Además, esta revisión no incluye ningún estudio prospectivo, necesitándose ensayos de buena calidad para poder establecer el verdadero valor predictivo del nivel de E2 sérico sobre la probabilidad de embarazo en un ciclo de FIV.

A pesar del uso de análogos de la GnRH durante la HOC, un aumento de los niveles séricos de P al final de la fase folicular podría ser perjudicial para la implantación embrionaria. El efecto de este aumento sobre la receptividad endometrial fue evaluado en un estudio retrospectivo que incluyó 4.032 pacientes sometidas a ciclos de FIV con análogos de GnRH (42). El análisis de los datos mostró una relación inversamente proporcional entre la concentración de P sérica medida el día de la administración de la hCG y las tasas de embarazo evolutivo. Las pacientes con P sérica elevada (>1,5 ng/ml) tuvieron una tasa de embarazo evolutivo significativamente más baja que aquellas con niveles de progesterona ≤ 1.5 ng/ml, independientemente del análogo utilizado. La asociación entre probabilidades reducidas de embarazo y concentraciones elevadas de P sérica el día de la hCG ha sido demostrada también en una meta-análisis que incluyó 63 trabajos y más de 50.000 ciclos de FIV en fresco (43). Esta relación estuvo presente ya desde niveles de P ≥ 0.8 ng/ml, aumentando cuando la concentración de P alcanzó 1,2 ng/ml  y estabilizándose después.

La elevación de la P afecta a la tasa de gestación independientemente del número de óvulos recuperados, por lo que el valor umbral de P elevada podría ser aplicado a todos los rangos de respuesta ovárica (42). Además, dicho aumento se ha visto más relacionado con la alta respuesta. De este modo, cuanto mayor es el número de ovocitos recuperados y el nivel de E2 en el día de la administración de la hCG, mayor es también la concentración de P sérica en ese mismo día (42). La dosis de FSH administrada en el curso de la HOC presenta también una correlación positiva con la concentración sérica de P en fase folicular, siendo que a mayor dosis diaria o dosis total de FSH administrada, existe una mayor concentración de P sérica el día de la administración de la hCG (42, 44).

Aunque el aumento prematuro de la P sérica afecte a la implantación embrionaria, parece no tener ningún efecto deletéreo sobre la calidad ovocitaria y embrionaria. Melo et al analizaron retrospectivamente 240 ciclos de donación de óvulos en los que 120 mujeres habían donado dos veces, con un nivel de P elevado en el primer ciclo de donación y sin elevación de P en el siguiente (45). En este estudio se consideró la luteinización prematura a partir de un valor de P ≥ 1,2 ng/ml el día de la hCG. No se observó ninguna diferencia entre las receptoras de ovocitos en cuanto a tasas de fecundación, división embrionaria, fragmentación embrionaria o desarrollo a blastocisto según los niveles de P alcanzados en el ciclo de estimulación de las donantes. El número de embriones transferidos, criopreservados y las tasas de implantación, embarazo y aborto espontáneo fueron similares en ambos grupos. La única diferencia observada fue el número de ovocitos totales y maduros recuperados, estadísticamente mayor en el grupo de donantes con niveles con progesterona ≥ 1,2 ng/ml.

Por tanto, los altos niveles de P el día de la hCG parecen afectar únicamente al endometrio y a su receptividad, induciendo importantes cambios en el perfil de expresión génica. Un reciente estudio prospectivo de cohortes analizó las biopsias endometriales de 12 donantes de óvulos utilizando la tecnología de “microarray” (46). El objetivo del estudio fue evaluar el perfil de expresión génica endometrial durante la ventana de implantación según los niveles de P sérica el día de la administración de hCG para inducir la ovulación. Se identificaron 140 genes desregulados (64 sobre-expresados y 76 infra-expresados) en los endometrios de pacientes con P >1,5 ng/ml en comparación con los de pacientes con niveles de P inferiores. Los genes desregulados estaban implicados en el correcto desarrollo de la función endometrial.



Congelación embrionaria y transferencia embrionaria diferida

Los estudios previamente comentados muestran que quizá el E2 sérico elevado y con bastante certeza la P sérica elevada el día de la administración de la hCG tras una HOC se correlacionan negativamente con la probabilidad de implantación embrionaria por mecanismos que afectan a la receptividad endometrial. Por lo tanto, una posible estrategia de mejora de dicha receptividad sería la criopreservación de los embriones retrasando su transferencia a un ciclo posterior sin HOC. De hecho, los efectos adversos descritos de la HOC sobre el endometrio (morfológicos, bioquímicos y genéticos) han llevado a que la criopreservación de embriones se haya convertido en un procedimiento rutinario en los laboratorios de FIV, promoviendo muchos autores la política de congelación de todos los embriones con el fin mejorar los resultados de la técnica. De este modo, los embriones serían transferidos en un ambiente “más fisiológico” no sometido a los efectos de los niveles hormonales suprafisiológicos inducidos por la HOC, acabándose con las transferencias en fresco. La cuestión que se plantea es si esta actitud es realmente necesaria en todos los ciclos de estimulación ovárica para FIV o solo en aquellos con verdadero riesgo de presentar una menor de tasa de implantación.

Un estudio retrospectivo analizó 11.055 ciclos en fresco de FIV y 4.021 ciclos de transferencia de embriones congelados (TEC), encontrando tasas de gestación diferentes en los dos grupos según los niveles de P sérica (47). La tasa de gestación en los ciclos en fresco de FIV fue inversamente proporcional a los niveles de P el día de la hCG, mientras que la tasa de gestación en los ciclos de TEC fue directamente proporcional a la concentración de P. Estos hallazgos indican que en pacientes con mayor nivel de P habría una mayor recuperación ovocitaria y una mayor tasa de embarazo al poder seleccionar mejor los embriones, pero siempre que se transfiriesen sobre un endometrio con buena receptividad, es decir, sin el influjo de la estimulación ovárica. Sin embargo, en este estudio, de nuevo, los resultados entre transferencia embrionaria en fresco o TEC empezaron a diferir sólo a partir de niveles elevados de P sérica, por encima de 1,5 ng/ml.

Un reciente meta-análisis mostró cómo la receptividad uterina mejoraba en los ciclos artificiales preparados con hormonas exógenas en relación a los ciclos estimulados (48). Se trató de una revisión de la literatura que incluyó tres ensayos clínicos aleatorizados con 633 ciclos en mujeres de 27-33 años. Se observó que la tasa de gestación clínica y evolutiva era significativamente superior en los ciclos de TEC respecto a aquellos en fresco. Sin embargo, de los tres ensayos analizados dos incluyeron a mujeres con alta respuesta. Además, uno de estos dos estudios con pacientes hiperrespondedoras fue posteriormente retirado de la literatura médica al detectarse fallos metodológicos importantes (49). El tercero, que incluyó 103 pacientes normo-respondedoras (8-15 folículos antrales), a pesar de su diseño prospectivo y aleatorizado, presentó puntos débiles importantes (50): un escaso tamaño muestral con tan solo 67 versus 70 pacientes, habiendo sido necesarias 918 pacientes para demostrar un aumento del 10 % en la tasa de recién nacido vivo (RNV) (de 25 a 35 %) con un poder estadístico del 90 % y 95 % de confianza; la presencia de co-intervenciones (“dual triggering”); y unas tasas de embarazo anormalmente elevadas en el grupo de pacientes que recurrieron a la criopreservación embrionaria. Por todo ello, la fiabilidad de este meta-análisis es cuanto menos dudosa.

Otro estudio posterior también con Roque como primer autor concluyó que los ciclos de FIV realizados mediante TEC daban mejores resultados que aquellos con transferencia en fresco tras HOC no solo cuando los niveles de P estaban elevados durante el ciclo de estimulación, sino también cuando la P sérica presentaba concentraciones normales el día de la hCG (51). En este estudio, la congelación embrionaria y posterior transferencia diferida fue realizada pacientes con P elevada y la transferencia en fresco en pacientes con concentraciones normales de P, siendo pese a ello peores los resultados en las segundas. Sin embargo, hay que matizar que las pacientes con transferencia en fresco mostraron niveles significativamente más elevados de FSH basal y un recuento menor de folículos antrales, teniendo además un menor número de ovocitos recuperados totales y maduros. Por tanto, independientemente de los niveles de P4, eran pacientes de peor pronóstico, por lo que la diferencia en las tasas de implantación y gestación obtenidas pudo verse influida simplemente por este aspecto. De hecho, al igual que en este estudio, la congelación embrionaria ha tendido a ser ofrecida a mujeres de mejor pronóstico, jovenes y con buena respuesta ovárica, constituyendo un grupo seleccionado de pacientes no representativo de la población general infértil.

Nuestro grupo analizó retrospectivamente 882 pacientes con normorrespuesta (4-20 ovocitos), entre 20 y 44 años, sometidas a un primer o segundo ciclo de FIV y con al menos un embrión disponible para transfer, no observando diferencias en las tasas de implantación, gestación clínica, gestación evolutiva o recién nacido vivo según la transferencia embrionaria hubiese sido realizada en fresco o de forma diferida, y teniendo en cuenta aspectos de respuesta ovárica y de desarrollo embrionario (52). Por tanto, en pacientes normorrespondedoras, en las que los niveles de E2 y P no tienden a elevarse de forma excesiva, la realización del transfer diferido no parece ser más ventajosa que el transfer en fresco.

Por otro lado, existe cada vez más interés en los resultados perinatales tras un ciclo de FIV y, en particular, después de una transferencia en fresco tras HOC. De hecho, un creciente número de estudios ha observado un riesgo perinatal aumentado cuando la transferencia embrionaria se realiza en fresco con respecto a cuando se lleva a cabo con embriones congelados (53-60). El principal factor de riesgo parece ser, de nuevo, la exposición endometrial a niveles suprafisiológicos de hormonas esteroideas durante la HOC. Este entorno anormal podría alterar los procesos de invasión trofoblástica en el momento de la implantación y conducir a una placentación anómala. En caso de TEC se han descrito reducidos los riesgos de tener fetos pequeños para la edad gestacional (<10 %), partos pretérmino (< 37 semanas), recién nacidos de bajo peso (<2.500 g), abruptio de placenta, placenta previa, hemorragia anteparto e incluso mortalidad perinatal. Sin embargo, hay otros riesgos que se han visto incrementados tras TEC como la placenta ácreta, la macrosomía fetal (> 4.500 gr), los fetos grandes para la edad gestacional y el parto por cesárea. Otras complicaciones gestacionales como la preeclampsia, la gestación ectópica, las malformaciones congénitas, el muy bajo peso al nacer (< 1500 g), la gran prematuridad (< 32 semanas) o el ingreso en la unidad de cuidados intensivos neonatales no se sabe si podrían estar más incrementadas con la transferencia de embriones en fresco o congelados (53).

Lo que sí parece claro es que algunas complicaciones obstétricas como el parto prematuro y el bajo peso al nacimiento se relacionan con la alta respuesta, pues mujeres con >20 ovocitos obtenidos tras una HOC presentaron un riesgo significativamente aumentado de ambas complicaciones con respecto a mujeres con normorrespuesta (10-15 ovocitos) (54) en un análisis de 65.868 nacidos vivos únicos tras FIV. Otra vez los niveles suprafisiológicos de esteroides asociados a una respuesta ovárica excesiva podrían haber sido responsables de un efecto negativo sobre el endometrio que alterase el proceso de placentación y el crecimiento fetal. El análisis de datos de este estudio, no obstante, no incluyó la identificación específica de las mujeres con síndrome de ovario poliquístico (SOP), cuya prevalencia es elevada entre las pacientes altas respondedoras.

Las complicaciones del embarazo en mujeres con SOP han sido analizadas en un reciente ensayo controlado, aleatorizado y multicéntrico. 1.508 pacientes infértiles con SOP sometidas a su primer tratamiento de FIV fueron asignadas aleatoriamente a una transferencia de 1 ó 2 embriones de tres días de desarrollo frescos (n = 762) o congelados (n = 746). El nivel medio de E2 sérico el día de la administración de hCG fue superior a 4.000 pg/ml en ambos grupos (61). La TEC resultó estar asociada con una menor tasa de abortos bioquímicos y de segundo trimestre y consecuentemente con una mayor tasa de nacidos vivos, aunque no existió ninguna diferencia entre los dos grupos en cuanto a la tasa de gestación clínica. Tampoco hubo diferencias significativas en las tasas de embarazo ectópico, parto prematuro, malformaciones congénitas y muerte neonatal, pero sí se detectó una mayor prevalencia de preeclampsia el grupo de TEC, que fue tres veces superior a la de los embarazos obtenidos tras transferencia en fresco. Por tanto, a día de hoy, aún no queda claro que la TEC sea siempre más segura para el embarazo que la realizada con embriones en fresco, incluso en pacientes con alta respuesta.

En el debate sobre la transferencia de embriones en fresco o congelados se debe tener también en cuenta el daño que se puede ejerecer sobre los embriones no solo por la HOC sino además por el proceso de congelación en sí. El grupo de Järvelä encontró diferencias en los niveles hormonales de E2 y P en gestaciones únicas durante el primer trimestre de embarazo entre embarazos espontáneos, después de la HOC y trasferencia en fresco, y después de TEC (62). Las concentraciones de hormonas esteroideas durante el embarazo precoz fueron mayores tras la HOC y transferencia en fresco que en los otros dos grupos de pacientes, los cuales presentaron un perfil hormonal similar. El elevado nivel sérico de E2 y P, persistente durante los periodos de peri-implantación y placentación temprana, representaría uno de los factores de riesgo para los resultados perinatales adversos descritos, al crear un ambiente endometrial inadecuado, hecho que llevaría a aconsejar no realizar transferencias embrionarias en fresco. Del mismo modo, el grupo de Mainigi examinó el efecto de la HOC sobre la placentación durante el período de implantación utilizando el ratón como modelo animal para la investigación (63). Efectos directos sobre la diferenciación del trofoblasto, la distribución de células en la placenta, y la expresión génica fueron observados en endometrios murinos tras una estimulación con gonadotropinas. Estos cambios histopatológicos y de expresión génica serían responsables en parte de la restricción del crecimiento fetal observada en caso de superovulación. Por tanto, criopreservar los embriones y realizar su transferencia en un ciclo natural posterior parecería ser la mejor estrategia para maximizar el éxito reproductivo y reducir los efectos adversos perinatales asociados a los tratamientos de FIV. Sin embargo, la criopreservación podría interferir también el proceso normal de implantación embrionaria. Zhao et al (64) demostraron que la vitrificación modificaba los niveles de expresión de microRNAs que normalmente regulan genes críticos para la implantación embrionaria, estudiando blastocistos de ratones frescos y vitrificados. Encontraron cinco miRNAs diferentemente expresados en los dos grupos de blastocistos, que llevarían a una reducida capacidad de implantación en aquellos vitrificados.

Congelar embriones y transferirlos en un ciclo posterior supone un coste adicional para las parejas no solo en términos económicos, sino también en tiempo hasta conseguir el embarazo. Además, tenemos que considerar un posible coste para los embriones por posibles modificaciones epigenéticas inducidas por el proceso de congelación en sí. Por último,  aunque la TEC ha sido asociada con la reducción de algunos riesgos obstétricos, otros parecen estar incrementados como antes se ha comentado. Es por ello que, pese a la tendencia actual consistente en una política de congelación total y transferencia embrionaria diferida, tenemos que tener en cuenta que los niveles hormonales de E2 y P alcanzados durante una HOC moderada no han demostrado ejercer los mismos efectos deletéreos a nivel endometrial o perinatal que los de una HOC excesiva (65). Por lo tanto, durante un ciclo de FIV habrá que individualizar el tratamiento para cada paciente y en caso de una respuesta ovárica no excesiva, con niveles hormonales de E2 y P aceptables, la transferencia de embriones en fresco podrá ser una opción adecuada.



Factores sistémicos que afectan a la receptividad endometrial (Tabla 1)

La identificación de factores sistémicos que podrían alterar la receptividad endometrial en el momento de la implantación embrionaria permitiría optimizar los resultados de un ciclo de FIV. Actualmente no hay evidencia clara de un impacto negativo sobre la implantación de la deficiencia de vitamina D, de concentraciones elevadas de prolactina sérica, de la enfermedad inflamatoria intestinal, ni de trastornos autoinmunes. Las trombofilias siguen siendo un punto de debate (66). La disfunción tiroidea tampoco ha sido claramente relacionada. Uno de los últimos trabajos que de nuevo lo muestra es un reciente estudio prospectivo de cohortes (67) que incluyó 1.228 pacientes fértiles con antecedentes de uno o dos abortos espontáneos. Las pacientes con niveles de hormona tiroestimulante (TSH) ≥ 2,5 mIU/L o con anticuerpos antitiroideos no presentaron un mayor tiempo hasta conseguir la gestación, un riesgo aumentado de aborto espontáneo o una reducción en la tasa de nacidos vivos con respecto al grupo de pacientes con TSH ≤2,5 mIU/L o sin autoinmunidad tiroidea.





Sin embargo, hay tres factores sistémicos maternos que sí parecen afectar a la implantación embrionaria: la edad, la obesidad y el tabaco. La revisión de Reis Soares et al sobre 3.089 ciclos de donación de óvulos permitió identificar variables clínicas responsables de la alteración de la receptividad endometrial (68). Este estudio mostró que la mayor edad de la receptora (≥ 45 años), la presencia de hidrosálpinx, el consumo de tabaco (> 10 cigarrillos/día) y un elevado índice de masa corporal (IMC) (> 30 kg/m2) tenían un impacto negativo sobre los resultados del ciclo de ovodonación. Precisamente, un estudio retrospectivo de cohortes que revisó 9.587 primeros ciclos de donación de óvulos, observó cómo los resultados reproductivos en pacientes receptoras de óvulos donados variaban según su IMC (69). Cuanto mayor era el IMC, tanto menor eran las tasas de implantación, gestación clínica y RNV. Estos resultados han sido posteriormente confirmados en un análisis retrospectivo de 22.317 ciclos de donación de óvulos, sugiriendo que la obesidad genera un efecto deletéreo sobre el endometrio, independiente de la calidad del ovocito (70). Un meta-análisis de 21 estudios también proporcionó evidencias acerca del efecto negativo del tabaquismo sobre los resultados clínicos de la FIV (71). Se observó una tasa significativamente reducida de gestación clínica y nacidos vivos, y significativamente aumentada de abortos espontáneos y embarazo ectópico en pacientes fumadoras con respecto a las no fumadoras.



Estrategias de mejora de la receptividad endometrial en endometrios morfológicamente anormales

Diversos factores uterinos de tipo mecánico e inflamatorio pueden ser responsables de fallos de implantación embrionaria. De hecho, aunque exista poca evidencia y de muy baja calidad, la experiencia clínica nos enseña que un elemento esencial para una correcta implantación y placentación es la presencia de una anatomía uterina normal (72). La evaluación de la cavidad uterina en pacientes que se someten a TRA, así como su restauración anatómica mediante histeroscopia en caso de confirmar anomalías estructurales congénitas o adquiridas (miomas, pólipos, adherencias), constituye un paso obligatorio para aumentar las posibilidades de éxito reproductivo (73). Entre los factores inflamatorios que pueden afectar negativamente a la tasa de implantación hay que tener en cuenta la endometritis crónica, al igual que patologías ginecológicas que alteren el endometrio de una manera indirecta, como la adenomiosis y el hidrosálpinx (66).

Muchos autores han investigado posibles estrategias terapéuticas para intentar mejorar los endometrios inadecuados en aspecto o grosor. El único enfoque aceptado y basado en cierto nivel de evidencia es la evaluación histeroscópica de la cavidad uterina, por su capacidad de diagnosticar una patología no reconocida previamente y por la posibilidad de resolverla. Otras muchas estrategias dirigidas a corregir endometrios finos, atróficos o refractarios no normalizados tras histeroscopia han mostrado resultados dispares y poca evidencia en relación a la mejora del pronóstico reproductivo, tal y como se muestra en una recientre revisión del Grupo de Interés en Endocrinología Reproductiva de la Sociedad Española de Fertilidad (74) (Tabla 2).





Una técnica prometedora para el tratamiento de los endometrios refractarios es la regeneración endometrial con células madre de médula ósea. Santamaría et al. aplicaron esta terapia en 16 pacientes con Síndrome de Asherman refractario y/o atrofia endometrial tras tratamiento histeroscópico (75). Se trata de una terapia celular autóloga consistente en la movilización de células madre de la médula ósea, recuperación de células CD133+ e instilación por arteriolas espirales uterinas bajo control radiológico. El seguimiento a 3 meses post-tratamiento demostró un aumento en la duración e intensidad de la menstruación, de los procesos de angiogénesis endometrial y del grosor endometrial. Tres pacientes tuvieron gestaciones espontáneas y otras 7 gestaciones fueron obtenidas tras 14 transferencias embrionarias. De las 10 gestaciones totales obtenidas, 4 fueron evolutivas finalizando dos de ellas en RNV en el momento de la publicación del trabajo. Se trata de todos modos de un estudio piloto con un pequeño tamaño muestral, aunque plantea una novedosa opción terapéutica que necesita ser validada en estudios posteriores.



CONCLUSIONES

En la práctica clínica, la ecografía sigue siendo un método útil y no invasivo para la evaluación indirecta de la receptividad endometrial. Estudios recientes de análisis genómico han permitido analizar el perfil de receptividad endometrial de manera más objetiva, investigando la modificación de su expresión en relación a determinadas situaciones clínicas. A pesar de los avances en este campo, se necesitan más estudios para validar los tests de receptividad endometrial actuales y sus indicaciones.

Para mejorar la tasa de éxito en los ciclos estimulados con gonadotropinas y disminuir el riesgo de complicaciones obstétricas y perinatales, muchos autores están de acuerdo en criopreservar todos los embriones y transferirlos en un ciclo posterior no estimulado cuando existen condiciones desfavorables durante la HOC. Por lo tanto, sí parece recomendable segmentar el tratamiento en pacientes altas respondedoras, cuando hay una elevación significativa de E2 ó P o en presencia de un endometrio inadecuado, aunque no se ha confirmado la ventaja del transfer diferido de embriones congelados sobre el transfer en fresco en pacientes normo-respondedoras con endometrios de apariencia normal.

Han sido propuestas muchas estrategias para la mejora de los endometrios finos o refractarios, pero ninguna está claramente probada. La única evidencia actualmente disponible en caso de endometrios anormales por ecografía consiste en su restauración anatómica mediante cirugía histeroscópica para mejorar los resultados reproductivos.

También existe suficiente evidencia para recomendar la reducción de peso corporal en caso de obesidad, la reducción o abandono del tabaco y la búsqueda del embarazo a una edad más temprana, con el fin de mejorar la receptividad endometrial tanto en concepción natural como asistida.



Agradecimientos: Ninguno

 



Conflictos de intereses: los autores no tienen nada que declarar.


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