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Actualización

Implicaciones de la vitamina D3 en la Reproducción Humana

Esta revisión bibliográfica ofrece una actualización sobre la implicación de la Vitamina D3 (VD3) en el ámbito de la reproducción humana y sintetiza los conocimientos existentes en la bibliografía al respecto. Para ello se han realizado búsquedas en las bases de datos Pubmed y Science Direct, y en base a los estudios y revisiones analizadas, se ha evaluado la influencia de la VD3 en la fertilidad masculina, femenina y en algunas patologías reproductivas: síndrome de ovario poliquístico (SOP), endometriosis, miomas uterinos , fallos implantatorios y FIV.

This literature review aims to offer an update on the role of Vitamin D3 (VD3) on human reproduction and summarises the current knowledge regarding VD3 that can be found on related publications. To this end, the databases Pubmed and Science Direct have been used to search for studies and reviews, which have been used to evaluate the influence of VD3 on male and female fertility, as well as in some female reproductive pathologies: polycystic ovary syndrome (PCOS), endometriosis, uterine leiomyoma, and IVF.
Autores:
Vicente López Villaverde
Vicente López Villaverde, Mª Teresa Hato Castro Embryocenter . Centro de inseminación y transferencia embrionaria. Sevilla


NTRODUCCIÓN

Clásicamente, la deficiencia severa de la Vitamina D3 (VD3) era reconocida por su efecto negativo sobre la mineralización ósea (1,2) que se manifestaba clínicamente por el raquitismo en los niños y la osteomalacia en los adultos.

En épocas más recientes, un nuevo y creciente interés ha surgido como consecuencia de que sus bajos niveles en suero se han asociado con otras manifestaciones, no clásicas, como tipos comunes de cáncer, enfermedades alérgicas, infecciones, trastornos autoinmunes, enfermedades cardiovasculares (3-9) e incluso patologías asociadas al proceso reproductivo (10).

Estos aspectos , junto con la elevada prevalencia de su déficit , que fue  considerada en la 14ª Reunión de Consenso en Vitamina D como “un importante problema de salud “ (11) y valorada en la actualidad como de epidemia a nivel global (9),  ha suscitado un interés creciente que ha multiplicado por 4 los artículos recogidos en los últimos 15 años, no solo desde una perspectiva global, sino también  desde un enfoque más particularizado para la salud reproductiva  ( Figuras 1 y 2 ) (PubMed 2016)







Sin embargo, los estudios epidemiológicos no han sido homogéneos para definir el límite del déficit; mientras que algunos lo estimaban por debajo de 12 ng/ml, como se estableció en la 14ª Reunión de Consenso en Vitamina D, otros lo hacían siguiendo las recomendaciones de la “Endocrine Society of North America”, en valores de menos de 20 ng/ml, dejando el término de insuficiencia para valores entre 20-30 ng/ml (12). Además, otras variables de confusión, relacionadas con el estilo de vida o la etnia, posiblemente hayan contribuido a distorsionar aún más la magnitud de su prevalencia. En este sentido, Garbedian y colaboradores (13) comentaron que el bajo número de mujeres con deficiencia de VD3  observado en su estudio (1,2 %) era debido al incremento en el uso de vitaminas prenatales diarias de su muestra poblacional; y respecto a la influencia de la etnia, las mujeres afroamericanas por su color de piel tienen una probabilidad 10 veces superior de ser deficitarias de VD3 respecto de las caucásicas (14)  y 5 veces menos de poseer valores de suficiencia (10 % vs 50 %)(15) .

En la actualidad, se considera deficiencia de VD3 a niveles inferiores a 20 ng/ml (50 nmol/l) de 25-OH-D3 e insuficiencia de VD3 a niveles de 21-29 ng/ml (52,5-72,5 ng/ml) de 25-OH-D3 en suero (12) .

En el Reino Unido,  la “Encuesta sobre Dieta y Nutrición Nacional” objetivó en 2014 que el 28 % de las mujeres entre 19-24 años tenían niveles de 25-OH-D3 inferiores a 10 ng/ml (16), otro trabajo previo en  2008  había concluido  que el 49,5 % de las mujeres embarazadas tenían cifras inferiores a  20 ng/ml (17).

La acumulación de pruebas de estudios en animales y humanos sugieren que la VD3 está involucrada en muchas funciones del sistema reproductivo en ambos géneros.

La asociación entre la VD3 y reproducción fue manifestada en ciertos estudios que observaban una variabilidad estacional en las tasas de embarazo y en la calidad de los embriones obtenidos tras fecundación in vitro (FIV), con valores superiores durante la primavera y más bajos en otoño. Esta variabilidad en la eficacia reproductiva parecía asociarse con el número total de horas de luz (18) ya que en los países nórdicos, donde las tasas de ovulación y la receptividad del endometrio eran inferiores durante los inviernos largos y oscuros, no había diferencia en la frecuencia de las relaciones sexuales ligadas a los periodos de luz/oscuridad que pudieran relacionarse con las tasas de embarazo (19).

Estudios experimentales en ratas hembras demostraron  que la deficiencia de VD3 conducía a una reducción del 75 % en la fertilidad global en comparación con las normales. Este efecto sobre la fertilidad se basaba tanto en la disminución en la impregnación (aproximadamente 50 %), como en el aumento de complicaciones durante el embarazo (20) . La inseminación con semen de ratas machos deficientes en VD3 reducía su fertilidad en un 73 %.

En las mujeres, el estado de VD3 se ha asociado con el resultado de la FIV, síndrome del ovario poliquístico (SOP), endometriosis, y miomas. En los hombres, el estado de la VD3 se ha asociado con la calidad del semen, recuento de espermatozoides, motilidad y morfología (22) .

Parecería justificado que la conjunción de todos estos factores relacionados con la elevada prevalencia de la deficiencia de VD3, su papel beneficioso en la reproducción humana y su detección rutinaria creciente  por los médicos de atención primaria podría constituir un fuerte argumento para evaluar su estado antes de iniciar un tratamiento de reproducción. Esta fue la hipótesis para el trabajo realizado por Pacis y colaboradores (23) cuya finalidad era  esclarecer si resultaba rentable el análisis de los niveles de esta vitamina, o su suplementación, previamente al inicio de cualquier tratamiento de reproducción asistida.

El coste por embarazo por FIV en EEUU, en una mujer con deficiencia de VD3 para una población con prevalencia de déficit del 65 %, se estimó en unos 42.734 $, una cifra muy superior a los 31.410 $ cuando la mujer tenía niveles normales. Estos autores concluyeron que la detección de niveles de VD3 y su tratamiento antes de las técnicas de FIV podría ser rentable, pero que para afirmarlo se necesitaba más evidencia a pesar de los numerosos estudios evaluados al respecto, como consecuencia de la heterogeneidad en  los tamaños muestrales y a las variables involucradas.

Este trabajo de actualización pretende recoger la información existente sobre la influencia de esta deficiencia en el ámbito de la reproducción humana. Para ello han sido revisados  hasta junio de 2016, los estudios prospectivos y retrospectivos, realizados in vivo e in vitro, clínicos o no, y disponibles en las bases de datos Pubmed y Science Direct. Se han incluido principalmente artículos en inglés, sin descartar revisiones. Se han buscado términos como “vitamin d” junto con otros como “reproduction”, “fertility”, “ovarian reserve”, “steroidogenesis”, “follicular development”, “conception”, “ivf outcomes”, “follicle”, “PCOS”, “endometriosis”, “implantation”, “receptivity”, “uterine fibroid”, “ART”, etc. Además, se han empleado otros términos como “calcidiol”, “calcitriol” o “hydroxyvitamin d” para hacer referencia a la vitamina D. Por otro lado, se ha buscado bibliografía procedente de las referencias de las publicaciones encontradas. Todos los títulos y resúmenes han sido revisados, y los textos completos en aquellos casos en que la referencia se ha considerado especialmente relevante para esta revisión. Se han excluido cartas a editores, editoriales e informes.



GENERALIDADES SOBRE EL MECANISMO DE ACCIÓN DE LA VITAMINA D3

El aporte de la vitamina D (VD ) es posible hacerlo de dos maneras: como ergocalciferol, o vitamina D2 (VD2), y como colecalciferol, o VD3, que es en realidad una hormona secosteroide. Mientras que la VD2 es sintetizada en las plantas, hongos y levaduras, a partir del ergosterol, el 80-90 % de la VD3 se produce en los animales en las células de la epidermis a partir del 7-dehidrocolesterol y en presencia de radiación ultravioleta, que convierte el 7-dehidrocolesterol en VD3 debido a la pérdida del anillo B de la molécula de colesterol (22, 24, 25). También la dieta es fuente de VD3, aunque en menor proporción (5-10 %), a través de alimentos, leche, zumo de naranja, aceite de pescado, pescado azul (salmón, sardinas…),  o suplementos (25) .

El transporte de la VD3 es posible gracias a su interacción con la proteína de unión a la VD (VDBP o “vitamin D-binding protein”). Para que la VD3 sea biológicamente activa requiere realizar unas transformaciones previas en el hígado y el riñón. En el hígado, la enzima 25-hidroxilasa, (CYP2R1 o CYP27A1), perteneciente a la familia de los citocromos P450, hidroxila el carbono 25 del 7-dehidrocolesterol y da lugar al calcidiol o 25-hidroxivitamina D3 (25-OHD3), que está considerado como  el mejor indicador  del estado individual de VD  por su fácil medición y larga vida de 2-3 semanas en la circulación (26, 27). La CYP27A1  está presente también  en los testículos.

La segunda transformación tiene lugar en los túbulos renales distales  mediada por la enzima 1α-hidroxilasa, (CYP27B1) que transforma la 25-OH-D3 en calcitriol o 1,25-dihidroxivitamina D3 (1,25-(OH)2-D3). La enzima 1α-hidroxilasa ha sido hallada también en ovarios, cerebro, mama, próstata, colon, hueso, endotelio, músculos lisos vasculares, páncreas y placenta (22, 24, 27, 28).

La estructura química de la VD3 en su forma activa (1,25-(OH)2-D3) recuerda a las hormonas esteroideas y actúa a través su receptor nuclear (VDR), que pertenece a la familia de los receptores hormonales nucleares esteroideos/tiroideos  (22, 24, 27,  28, 29). Cuando el calcitriol actúa sobre el VDR, éste sufre una transformación  conformacional que le permite a su dominio AF2 (“Activation Function 2” o función de activación 2), unirse  a un co-activador. La unión a un co-activador ayuda a que el VDR interaccione con el receptor X retinoide α (RXR) de una manera más eficiente formando un heterodímero que le capacita para reconocer y unirse a regiones reguladoras de los genes diana, denominadas elementos de respuesta a la VD3 ( VDRE),  sobre los que tiene efecto para realizar su acción genómica (Figura 3A) (22,27,29). Los VDRE pueden encontrarse tanto en regiones proximales al promotor, como en regiones distales e intergénicas, e incluso en intrones de los genes diana (27).

Las partes de VDR y RXR que se unen al genoma se conocen como dominios de unión a ADN o DBD y tienen una estructura de dedos de zinc que, cuando se combinan, permiten la unión con diferente especificidad a diversas partes del genoma. La unión al ADN se produce de modo que RXR queda unido por la parte 5’ y VDR a la 3’.

Si la unión tiene lugar con un co-represor en lugar de un co-activador (Figura 3B) se produciría la represión de los genes VDRE. Aún no hay evidencias sobre el mecanismo que conlleva esta represión, aunque hay algunas hipótesis, como por ejemplo que hay un cambio en algunos nucleótidos de la secuencia de VDRE que provocan la preferencia de la unión al co-represor frente a la del co-activador. Sin embargo, aún se requiere más investigación para esclarecer este mecanismo (29) .

Dentro de las acciones genómicas de la VD3, la epigenética también desempeña un potencial papel debido a que las regiones de respuesta a esta vitamina pueden estar accesibles, o no, dependiendo de la metilación y acetilación del genoma (29).

Además de sus acciones genómicas, el calcitriol tiene acciones no genómicas a través de segundos mensajeros cuando se une a receptores diferentes de los VDR  (29, 30) Los VDRE se caracterizan porque pueden variar su secuencia ligeramente, lo que podría dar lugar a uniones con afinidad variable, o que el heterodímero, al unirse al ADN, origine diferentes conformaciones que, afectando a la preferencia para acoplarse a diferentes moduladores , alteren la acción final.

Una complejidad adicional es que hay genes que presentan más de un VDRE, por lo que es posible que a ellos puedan unirse varios receptores.





 



FUNCIONES DE LA VITAMINA D3

( Figura 4 )

La acción derivada de la regulación génica positiva sobre la osteopontina, proteína de unión al calcio y receptores de lipoproteínas de baja densidad relacionados con la proteína-5 (LRP5) o negativa sobre el factor anti-osteoclástico osteoprotegerina) (31), a través de la expresión de los VDR, representa a las funciones “clásicas”, más comunes y conocidas de la VD3, que incluyen la regulación del metabolismo óseo, mineralización y el control de la homeostasis del calcio y del fósforo (22, 32) .

Pero la amplia distribución de los VDR en muchos otros tejidos ( incluyendo las células endoteliales y las de músculo liso de la pared arterial, las células B pancreáticas, monocitos, queratinocitos y neuronas) ha sugerido que los VDR podrían estar también involucrados en la modulación de múltiples funciones fisiológicas (31, 33), acciones denominadas  “no clásicas” que se encuentran en la expresión de genes relacionados con la autoinmunidad, inflamación, proliferación celular, apoptosis, enfermedades degenerativas, metabolismo de la glucosa y estrés oxidativo.







La regulación de la función autoinmune del organismo se basa en la capacidad para inducir la expresión de genes relacionados con la inmunidad, como los que codifican la catelicidina (potenciadora de la defensa contra infecciones), o para reprimir los que codifican algunas interleucinas (IL) como la IL-17, IL-2 e IL-12 reduciendo el riesgo de padecer procesos inflamatorios y enfermedades autoinmunes (22, 29), como la diabetes mellitus (DM) tipo 1, esclerosis múltiple y artritis reumatoide (33, 34).

La acción antiinflamatoria de la VD3 se basa en la mitigación de las acciones de NFκB y COX2 (factores proinflamatorios) y la inducción de la expresión de enzimas antiinflamatorias como NOX1 (29). Esta propiedad prevendría de enfermedades cardiovasculares e infartos.

Ciertos genes implicados en la diferenciación y apoptosis celular, así como en la génesis tumoral (por ejemplo, la inducción de los supresores de tumores p53 y p21),  poseen regiones reguladoras  VDRE por lo que los VDR juegan un papel clave en su regulación y un potencial efecto anticancerígeno (24, 27, 29).

La apoptosis inducida por la VD3 responde a tres posibles mecanismos (27): a) Inducción de la expresión de Bax y Bad proapoptóticos b) Represión de la expresión de Bcl-2 antiapoptótica, c) Activación de caspasas.

La inducción de principios anticancerígenos como TGFβ2, TIMP2 o TIMP3 por parte de la VD3, junto con la supresión de la señalización β-catenina, proto-oncogén que se expresa en células de cáncer de colon, y el efecto antiangiogénico protector frente a las metástasis, son argumentos a favor del papel en el tratamiento del cáncer (27, 29).

Los VDR han sido también implicados en la expresión de genes que regulan el metabolismo de la glucosa o asociados a enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, la reducción de las concentraciones de homocisteína y la inducción de FOXO3 importante en la prevención del estrés oxidativo (31). Estas acciones genómicas de la VD3 proporcionan un sustrato patogénico común de vinculación de varias enfermedades degenerativas, tales como la aterosclerosis y la osteoporosis (35). La inducción por parte de la VD3 del factor klotho (relacionado con el envejecimiento) en el riñón (29) le proporciona la facultad para retrasar la aparición de enfermedades asociadas al envejecimiento.

Otras acciones no clásicas que se han encontrado relacionadas con la VD3, son la regulación del ciclo del pelo (29), o la modulación del desarrollo embrionario, ya que el receptor VDR se expresa en las células madre y durante el periodo embrionario temprano. La VD3 induce la expresión de factores de transcripción CDX-2, encargado entre otras acciones de la embriogénesis temprana en ratones. Evolutivamente esta parece ser la función más antigua de la VD3 por el hecho de que tanto el ligando 1,25-(OH)2-D3 como VDR están conservados en especies que no tienen ni huesos (invertebrados) ni pelo (29).

La expresión de VDR también en tejidos reproductivos (ovarios, el útero, placenta, testículos), o relacionados con la reproducción (hipotálamo e hipófisis) ha planteado la posibilidad de que la VD3 pudiera afectar de manera determinante a la reproducción (24, 25), tanto del hombre como de la mujer.



INFLUENCIA DE LA VITAMINA D3 EN LA FERTILIDAD MASCULINA

La VD3 ha sido relacionada con aspectos implicados en la reproducción masculina, tales como la calidad seminal y niveles de hormonas sexuales, y con otros relacionados con el estilo de vida y la dieta, o suplementos, que podrían influir en los resultados de las Técnicas de Reproducción Asistida (TRA) (36).

Los VDR se expresan en los testículos humanos, al igual que en los de otros animales (37), tanto a nivel estructural  ( epidídimo, vesículas seminales y próstata ) (38), como a nivel celular  (células de Leydig y espermatozoides ), indicando una acción de la VD3 en la formación de éstos o en su regulación. La expresión de los VDR es diferente dentro de los propios espermatozoides y varía dependiendo del grado de madurez y de la morfología (38, 39). Para la mayoría de los estudios resulta evidente su presencia en la región postacrosómica y en el cuello de los espermatozoides maduros (39), y discutible en la pieza intermedia (38) .

La VD3, al regular el metabolismo del calcio y aumentar la concentración de calcio intracelular , afecta a la espermatogénesis,  movilidad, hiperactivación espermática y  reacción acrosómica (32, 38, 40).

La  expresión disminuida de VDR en los testículos produce efectos negativos en la fertilidad (disminuye la concentración y movilidad espermática en el eyaculado y puede producir ciertas anormalidades histológicas), y la suplementación con calcio puede restaurarla (30) .

Además del receptor VDR, también se ha estudiado la expresión de las enzimas involucradas en la producción de VD3, 25-hidroxilasa y 1α-hidroxilasa. Éstas también se expresan en tejidos reproductivos (vesículas seminales, testículos, epidídimo y próstata) y en células (Leydig, en espermátidas elongadas, espermatocitos, espermatogonias y espermatozoides) y su cuantía varía dependiendo del tipo de enzima y de la localización dentro del propio tejido. Blomberg Jensen y colaboradores definieron estas diferencias de expresión y distribución, y estudiaron la concordancia en localización de estas enzimas con la de los VDR (38). Las evidencias indicaban de nuevo que la VD3 podría afectar al aparato reproductor masculino o ejercer alguna función en él.

Los niveles de expresión de VDR y 24-hidroxilasa (CYP24A1) en los espermatozoides se han relacionado con la calidad seminal y se ha comprobado que hombres con insuficiencia de VD3 poseen menor movilidad espermática que los que tienen valores normales (41) .

Estudios experimentales de la VD3 en ratas permitieron comprobar que no sólo su deficiencia en machos producía una menor tasa de embarazo, sino que cuando se compensaba la hipocalcemia relacionada con la deficiencia de VD3, la fertilidad se restauraba solo parcialmente (42), siendo necesario suplementar también con VD3 para que la fertilidad volviera a la normalidad (41) .

En los ratones, la 1,25-(OH)2-D3  parece colaborar en la espermatogénesis al incrementar la expresión de determinados genes en las células de Sertoli (37). La ausencia de VDR les conduce a un bajo recuento espermático y motilidad que se normalizan suplementando con calcio y estrógenos (43) .

En humanos, la VD3 es metabolizada en los testículos fetales a lo largo del desarrollo embrionario (41). En un estudio de 1992 se comprobó una relación entre la estacionalidad – diferentes niveles de VD3 - y la concepción (19) y posteriormente,  como ya se expuso, que esta estacionalidad afectaba a la calidad embrionaria y al resultado de TRA(18). Más adelante, al estudiarse los efectos concretos en las características seminales, se comprobó que los niveles de 25-OH-D3 no se correlacionaban ni con la concentración ni con el recuento espermático mientras que sí lo hacían con la motilidad y la morfología, tanto en hombres infértiles como en fértiles (41, 44, 45). La salida de colesterol del espermatozoide por la VD3 favorece la supervivencia espermática (39) .

Los niveles séricos de VD3 guardan relación con los de testosterona, apreciándose un aumento de la testosterona tras la suplementación de VD3 (46). Esta relación entre los niveles de esta vitamina y de testosterona ha sido confirmada también con posterioridad (47) y se ha comprobado que existe una conexión directa entre los niveles séricos de 25-OH-D3 y los niveles de testosterona total y  su biodisponibidad (48, 49).

Aunque este aumento en los niveles de testosterona también se ha demostrado en hombres obesos (46), se requieren más estudios para demostrar si ésta podría mejorar las opciones reproductivas de este modo (50) .

No se ha encontrado relación entre los niveles de VD3 séricos y los de estradiol (45, 48) , SHBG, LH o FSH (48) o inhibina B (44).

La AMH, aumenta conforme los niveles de VD3 son más elevados (51). En células del cáncer de próstata se ha observado que el tratamiento in vitro con VD3 aumenta la expresión de la AMH (52, 53).

Estas relaciones con los niveles hormonales no parecen alterarse por los diferentes polimorfismos en genes relacionados con el metabolismo de la VD3 (48).

A partir de todas estas observaciones y estudios ( figura 5 ) podemos deducir que los niveles de VD3 influyen positivamente en la espermatogénesis, maduración y capacidad de fecundación de los espermatozoides, además de influir en los niveles hormonales de testosterona y la AMH. Otras acciones de la VD3 podrían regular también la función testicular de manera indirecta.







INFLUENCIA DE LA VITAMINA D3 EN LA FERTILIDAD FEMENINA

A) Influencia de la vitamina D3 en la reserva ovárica y en el desarrollo folicular ( Figura 6 )

Diversos estudios han evaluado la correlación entre los niveles de VD3 con la hormona antimülleriana (AMH)  o con la FSH. En 2009, al demostrarse la presencia de un VDRE en el promotor del gen de la AHM, se abrió la posibilidad relacional entre ambas (52).

Un estudio experimental en células de la granulosa de gallina comprobó que a medida que se elevaban  los niveles de VD3, disminuía la expresión del ARNm de la AMH, y aumentaban el ARNm del receptor de la FSH y la proliferación celular (54). Sin embargo, en células de la granulosa humanas, tanto la expresión del ARNm del receptor de la AMH, como la del receptor de FSH disminuyen  conforme aumentan los niveles en fluido folicular de 25-OH-D3. Estos hechos  está en consonancia con un  estado más avanzado de maduración folicular , en el que disminuye el efecto inhibidor de la AMH, a la vez que se favorece la fase de independencia de la FSH (28, 55).

Dado que la AMH experimenta variaciones séricas estacionales proporcionales a las que se producen en la VD3, y  que la suplementación con VD3 evita estas variaciones en ambas (51), puede suponerse que hay una correlación entre los niveles séricos de la VD3 y de la AMH.







La AMH requiere de la fosforilación de un factor conocido como Smad 1/5/8 para realizar sus acciones mediante su unión a su receptor; posteriormente el factor Smad 1/5/8 se dirige hacia el núcleo celular y conlleva la activación de genes encargados de las funciones de la AMH. Se ha comprobado que 1,25-(OH)2-D3 impide también esta fosforilación y la localización de Smad 1/5/8 en el núcleo, impidiendo de este modo la acción de la AMH (55) .

Curiosamente, en mujeres con SOP, el aporte de VD3 produce efectos opuestos al producir una disminución de los niveles anormalmente elevados de AMH (28).

La relación entre los niveles séricos de VD3 y los de FSH urinaria es inversa. Bajos niveles de VD3 se corresponden con altos de FSH y bajos de AMH, simulando a una baja reserva ovárica. Bajos niveles de VD3 mantenidos podrían influir en la reserva ovárica predisponiendo a una menopausia temprana (56).

Podríamos deducir que unos mayores niveles de VD3, al potenciar la maduración folicular, serían útiles en las TRA facilitando la estimulación ovárica controlada (EOC), aunque, en la actualidad, se requieren más estudios sobre la suplementación de VD3 para estos fines. Una deficiencia en VD3, por  el contrario, implicaría una menor reserva ovárica (niveles inferiores de AMH y elevados de FSH), y un riesgo implícito de adelanto en la edad de la menopausia.

El papel de la VD3 en la esteroidogénesis ovárica es, a grandes rasgos, el de estimulador (22). En estudios in vitro se ha demostrado que el tratamiento con 1,25-(OH)2-D3 aumentaba la expresión de ARNm de algunas isoformas de la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17β-HSD en células del cáncer de próstata, indicando una asociación entre la VD3 y la síntesis de esteroides (57) .

En estudios en humanos se ha demostrado un aumento en  la expresión de la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β-HSD), necesaria para la síntesis de progesterona en células de la granulosa, lo que supone que la esteroidogénesis es potencialmente estimulada por efecto de la VD3 (55).

La aromatasa, que también experimenta una alteración en la expresión génica durante los tratamientos con VD3, es tejido dependiente (58). La VD3 aumenta la expresión de la aromatasa en células del cáncer de mama, mientras que la disminuye en las células del osteosarcoma (59). En células humanas de ovario, la VD3 estimula la producción de estrógenos, progesterona y proteína de unión al factor de crecimiento insulínico 1 (IGF-1) (60); y en células placentarias, la producción de estrógeno y progesterona (61).

B) Influencia de la vitamina d3 en el síndrome de ovario poliquístico (SOP) ( Figura 7)

El Síndrome del Ovario Poliquístico (SOP) es el trastorno endocrino más frecuente en la mujer y la causa más común de infertilidad ovulatoria (62), afectando al 15-18 % de las mujeres en edad reproductiva cuando se usan los criterios de Rotterdam (63).

La relación entre la VD3 y el fenotipo SOP viene respaldada por un creciente apoyo de publicaciones que refuerzan las implicaciones entre los mecanismos de deficiencia de VD3 y la resistencia a la insulina, inflamación, dislipidemia y obesidad, es decir, con aquellos fenómenos clínicos y metabólicos que se encuentran comúnmente en el SOP (49, 64, 65, 66) .






B1. Relación de la VD3 con el  índice de masa corporal (IMC), resistencia a la insulina (IR) e hiperandrogenismo


Los niveles séricos de 25-OH-D3 se correlacionan negativamente con el IMC, la obesidad central y las medidas de adiposidad, y esta  asociación inversa ha sido recogida tanto en estudios observacionales, como de suplementación.

En un estudio observacional sobre 38 mujeres con SOP, el análisis de regresión multivariante mostró que las bajas concentraciones de 25-OH-D3 estuvieron determinadas por el grado de adiposidad, permitiendose hipotetizar que la deficiencia de VD3 en SOP es consecuencia de la obesidad y que, a través de esta vía, podría agravarse la resistencia a la insulina de forma independiente (67).

Teniendo en cuenta que la VD3 es una hormona liposoluble, es posible que su secuestro en el tejido adiposo pudiera explicar el aumento de las tasas de deficiencia de VD3 observado en mujeres con SOP (68), de hecho, los pacientes obesos suelen requerir dosis más altas de VD3 para tratar esta deficiencia  que los que tienen un peso normal (67, 69). Sin embargo, este resultado estaba en consonancia con otros estudios previos, en donde la resistencia a la insulina en SOP era más profunda de lo que el IMC podría predecir (70). En este sentido, ha sido observado que el IMC y la deficiencia de 25-OH-D3 se comportaban como parámetros predictivos independientes tanto del desarrollo folicular como del embarazo en mujeres anovulatorias con SOP tratadas con citrato de clomifeno (71).

Aunque en la actualidad parece aún prematuro establecer relación causal entre la deficiencia de VD3 y la resistencia a la insulina en estas pacientes con SOP, disponemos de diferentes estudios, como los de Hahn, Li o Panidis, (64, 65, 72) que la refuerzan. En el estudio de Hahn (64), la asociación entre niveles bajos de VD3 y la IR fue comprobada en 120 mujeres diagnosticadas con SOP. En el de Li (65), las mujeres con SOP y déficit severo de VD3 presentaban más resistencia a la insulina, independientemente del IMC y la relación cintura-cadera (RCC). En el de Panidis, (72) al evaluar a 291 mujeres con SOP y 109 controles, se informó de una asociación inversa entre niveles de 25-OH-D3 con la obesidad y también con un IMC asociado a la IR.

Además de estos estudios observacionales, otros estudios de suplementación con VD3, han constatado también esta relación ya que la administración de VD3 mejoraba el IR y reducía los andrógenos en suero (73-75).

Tras una suplementación semanal de 20 000 UI de colecalciferol durante 24 semanas en 57 mujeres con SOP y una media de IMC de 25,4 kg/m2, se observó una disminución significativa, en ayunas y tras la estimulación, de las concentraciones de glucosa y péptido C (75) .

Estos prometedores resultados, no obstante, no han podido ser confirmados por un estudio controlado con placebo, en el que no se encontró diferencias significativas en la sensibilidad a la insulina después de un período de tratamiento de 2 meses (76). La crítica a este estudio es que las concentraciones de 25-OHD3 tras los suplementos de VD3 podrían no haber sido suficientes (23,4±6,1 ng/ml).

Los mecanismos  por los que la VD3 guardaría relación con la IR serían:




a) Estimulación en la expresión de los receptores de insulina, que conlleva un aumento en la capacidad de respuesta a la insulina para el transporte de glucosa y una disminución en la sensibilidad a la insulina (77).

b) Regulación de más de 300 genes, incluyendo genes implicados en el metabolismo de la glucosa, a través de los complejos de VD3 unidos a su receptor D/VDR (78).

c) Supresión de citoquinas (79).


Respecto a la relación entre VD3 e hiperandrogenismo, disponemos de estudios en los que se demuestra que la deficiencia de VD3 en pacientes con SOP contribuye a la desregulación hormonal (80). Los bajos niveles de VD3 se asociaron  con un desequilibrio en los marcadores de hiperandrogenismo y se correlacionaron con los niveles de testosterona, dehidroepiandrosterona (DHEAS) y con la relación LH/FSH (64,81).

Aunque en otros trabajos no se observó esta correlación con los niveles de testosterona total, testosterona libre y el índice de andrógenos libres (FAI), sí se mantenía una asociación significativa con los niveles de la SHBG (49).




B2) Relación de la Vitamina D3 con la función ovárica en SOP


Los productos finales de glicación avanzada (AGE) son un grupo heterogéneo de moléculas proinflamatorias constituido por proteínas, lípidos o ácidos nucleicos altamente reactivos que resultan de la interacción no enzimática entre los azúcares reductores (principalmente glucosa) y sus residuos amino libres (82).

Estos AGEs, tras unirse a receptores de la superficie celular (RAGE), dañan las estructuras celulares a través de la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la síntesis de citoquinas proinflamatorias (83).

Existen numerosas evidencias al respecto de una asociación entre el sistema AGE-RAGE y ciertos aspectos del SOP, incluida la obesidad (84), IR (85), disfunción de los adipocitos (86) y disfunción de las células de la granulosa (87). Aunque la formación de AGE ocurre lentamente en condiciones fisiológicas, la IR, como un contribuyente importante en la fisiopatología del SOP, podría acelerar la generación de estos compuestos, que al acumularse en la teca y células de la granulosa, acabarían interfiriendo y alterando la función ovárica (87) .

El sistema AGE-RAGE podría ser la causa del fallo de la ovulación comúnmente visto en pacientes con SOP (88), al interferir con la acción de la LH y afectar al desarrollo normal del folículo.

Para defenderse del daño generado por estas moléculas, la célula dispone de unas isoformas solubles del receptor de AGE (sRAGE) que son capaces de detectarlos y unirse a ellos para inhibir competitivamente estas interacciones AGE-RAGE. Un aumento en los niveles séricos de sRAGE tendría efectos beneficiosos al suprimir la respuesta inflamatoria (89). Los niveles de sRAGE en líquido folicular de mujeres sometidas a técnicas de FIV ha sido correlacionado positivamente con la dosis necesaria de gonadotropina por ciclo (se necesita menos dosis), número de ovocitos recuperados y niveles de AHM en líquido folicular (90).

El efecto beneficioso de la suplementación de VD3 sobre la función ovárica pudo observarse en un trabajo que incluía a 67 mujeres, con o sin SOP, diagnosticadas de déficit de VD3 (25) (Irani et al. 2014). Este estudio demostró que la suplementación de VD3 en mujeres con SOP aumentó significativamente los niveles de sRAGE en suero y disminuyó, también de manera significativa, las concentraciones séricas, anormalmente elevadas, de AMH. Este cambio, sin embargo, no se produjo en las mujeres sin SOP.

La disminución sérica de los niveles anormalmente elevados de AMH en las pacientes con SOP podría mejorar potencialmente el proceso ovulatorio, al disminuir el nivel de andrógenos intrafoliculares y aumentar la sensibilidad folicular a la FSH (91).

Además de este papel beneficioso sobre la función ovárica, la VD3 ejercería otra valiosa función al haber sido involucrada en el desequilibrio entre mecanismos pro y antiapoptóticos descritos en el SOP. La deficiencia de VD3 podría aumentar las concentraciones de proteínas antiapoptóticas, como la fosfoproteína enriquecida en diabetes (PED/PEA-15) (92), contribuyendo de esta forma al deterioro del mecanismo apoptótico del ovario que conduciría al exceso de folículos.




B3) Relación de la Vitamina D3 con las irregularidades menstruales en SOP


En 1999, un trabajo de suplementación de VD3 y calcio durante un período de 6 meses en mujeres con SOP, observó la normalización de los ciclos menstruales en 7 de las 9 mujeres oligomenorreicas (93). Estos resultados se confirmaron 10 años después en otro trabajo en el que 60 mujeres con SOP fueron incluidas al azar en tres grupos: suplementados con calcio y VD3, metformina o ambos (94). Las mujeres en el grupo de combinación de tratamiento demostraron mayor número de folículos dominantes en los 3 meses de seguimiento.

En el estudio ya comentado de Wehr, (49) realizado durante 24 semanas en 57 mujeres con SOP, el  50 % de las mujeres con oligomenorrea normalizaron o mejoraron sus ciclos menstruales después de la suplementación de VD3 (95).

Por desgracia el número de estudios disponibles para evaluar los efectos beneficiosos de la suplementación con VD3 en el SOP es limitado.




B4) Relación de la Vitamina D3 con el éxito reproductivo en mujeres con SOP


La inducción de la ovulación constituye la primera aproximación para el tratamiento del SOP relacionado con la infertilidad ovulatoria (96). En un reciente trabajo retrospectivo de Pal y colaboradores (10), en el que se utilizaron muestras sanguíneas almacenadas de 626 mujeres que habían participado en un estudio sobre embarazo en el SOP para la evaluación de los niveles de 25-OH-D3, se observó:




a) La probabilidad de obtener ovulación tras el tratamiento dependió directamente del nivel de VD3 (deficiencia de VD3: 68 %; insuficiencia: 77 % ; estado normal: 78 % (p=0,050). La mujeres con deficiencia de VD3 tuvieron significativamente menos probabilidades de ovular en comparación con aquellas con niveles de 25-OHD3 ≥ 20 ng/ml (p=0,006).

b) Los niveles séricos de 25-OH-D3 fueron significativamente mayores en aquellas mujeres que tuvieron un nacido vivo, respecto de las que no lo lograron (25.34±10.39 ng/ml vs. 23,16±9,71 ng/ml), p=0,046. Por cada 1 ng/ml de aumento de 25-OH-D3, se incrementaba la probabilidad de nacido vivo en un 2 % (OR 1,02) y estas probabilidades aumentaban progresivamente a partir de niveles de 25-OH-D3 > 38 ng/ml (OR 1,42 con 38 ng/ml, OR 1,51 con ≥ 40 ng/ml y OR 4,5 con ≥ 45 ng/ml). Esta respuesta demostró ser bidireccional ya que la probabilidad de nacido vivo también disminuía progresivamente a medida que lo hacían los valores plasmáticos de 25-OH-D3. La proporción de mujeres con insuficiencia de VD3 (< 30 ng/ml) fue significativamente más alta entre aquellas que no obtuvieron un nacido vivo (75 % vs 63 %, p=0,013) y la probabilidad de lograrlo se reducía en un 44 % para las mujeres con nivel de 25-OH-D3 <30 ng/ml (OR 0,58).

c) Las probabilidades de aborto disminuían a medida que aumentaban los niveles de VD3. Un nivel de 25-OH-D3 ≥ 38 ng/ml se asoció con un 82 % menos de probabilidades de aborto en comparación con los niveles inferiores (OR 0,18). En base a estos resultados, los autores reafirmaron la relevancia de disponer de unos niveles adecuados de 25-OH-D3 para el éxito reproductivo en mujeres con SOP tratadas mediante inducción de ovulación. Estos niveles deben ser superiores a los 30 ng/ml que se consideran como normales y proponen niveles de 25-OH-D3 de ≥ 45 ng/ml como "óptimos" para las mujeres que intentan concebir.


La conclusión de estos autores fue que, dada la relación inversa reconocida entre el IMC y niveles de 25-OH-D3 en suero, y la mayor carga inflamatoria y metabólica originada por la obesidad, podría argumentarse que el IMC debería tenerse en cuenta a la hora de definir los valores para el estado VD3. A tal fin, se creó una variable llamada BMIaD que ajustaba los niveles de 25-OH-D3 con el IMC. En comparación con la 25-OH-D3, esta BMIaD demostró una asociación más robusta con variables hormonales y metabólicas.

C) Influencia de la vitamina d3 en la endometriosis

La endometriosis afecta al 6 %-10 % de las mujeres en edad reproductiva y se considera una enfermedad crónica, benigna y dependiente de los estrógenos que está asociada con dismenorrea, dispareunia, dolor pélvico crónico e infertilidad (97) .

Los efectos pleiotrópicos de la VD3 en distintas vías fisiológicas le otorgan importantes propiedades antiinflamatorias, inmunomoduladoras y antiproliferativas, que pueden jugar un papel central en la patogénesis y tratamiento de la endometriosis como enfermedad compleja (98). El endometrio humano está incluido entre aquellos lugares extrarrenales capaces de convertir la VD3 en su forma activa porque la enzima 1α-hidroxilasa, que cataliza la síntesis de 1,25-(OH)2-D3, se expresa tanto en el endometrio eutópico como en el ectópico (99).

La posible relación entre la endometriosis y la VD3 fue informada por primera vez por Hartwell, al observar mayores niveles séricos de 1,25-(OH)2-D3 y niveles similares de 25-OH-D3 en un pequeño grupo de mujeres con endometriosis respecto del grupo control (100).

Somigliana (101) corroboró esta relación al comprobar en 87 mujeres con endometriosis y 53 controles, que los niveles de 25-OH-D3 se incrementaron significativamente en el suero de mujeres con endometriosis, independientemente de la estacionalidad, la edad y la terapia, con diferencias más llamativas en los estadios avanzados.

Sin embargo, otras investigaciones no sólo no han confirmado estos resultados, sino que han llegado a conclusiones opuestas (102-104).  Entre ellas destaca el estudio de Harris (104), el mayor estudio de cohortes y prospectivo realizado hasta la fecha, con 1385 casos de endometriosis confirmada laparoscópicamente, recogidos desde 1991 a 2005, en 70 556 mujeres americanas. En él se observó que el nivel plasmático de 25-OH-D3 se asociaba inversamente con la presencia de endometriosis.

Las mujeres situadas en el quintil más alto de nivel de VD3 tenían un riesgo 24 % inferior de endometriosis que aquellas situadas en el quintil más bajo (RR:0,76). El contraste con los trabajos anteriores podría ser explicado por la heterogeneidad, naturaleza y pequeño tamaño muestral de los estudios previos.

La posible implicación del estrés oxidativo en la fisiopatología de la endometriosis motivó la evaluación de la influencia de agentes antioxidantes, como las vitaminas A y E, sin que se demostrase una asociación con la endometriosis (105). Por desgracia, pocos estudios han examinado la relación entre la dieta y la endometriosis, y, como consecuencia, la influencia de los niveles de VD3.

En el primer artículo científico que abordó la relación entre dieta y endometriosis (106), tras evaluar a 504 mujeres de edades comprendidas entre los 20 y los 65 años, no encontró ninguna asociación entre ingesta de alimentos ricos en calcio (leche o queso) y riesgo de endometriosis. Posteriormente Trabert (107), aunque observó una asociación inversa no significativa entre estos alimentos y el consumo de calcio con la endometriosis , no la halló para la VD3.

Sin embargo, en el estudio prospectivo de Harris (104), las mujeres consumidoras de más de 3 porciones de alimentos lácteos por día, respecto de las que consumían 2 o menos, tenían mayores niveles plasmáticos de 25-OH-D3 y un 18 % menos probabilidades de ser diagnosticadas de endometriosis (RR:0,82).




C1) Influencia inmunomoduladora y antiproliferativa de la VD3 en la endometriosis.


Optimizar la respuesta inmunológica es fundamental para el reconocimiento y eliminación de los fragmentos endometriales vertidos hacia el peritoneo que pudieran favorecer la endometriosis.

La VD3 tiene teóricamente un papel esencial en esta respuesta inmune ya que promueve el cambio de las respuestas proinflamatorias de tipo Th1,  hacia una inmunidad  antiproliferativa  Th2, mediante la inhibición de la secreción de IL-12, IL-2, factor de necrosis tumoral (TNF) e interferón, por células T, macrófagos, y células dendríticas (108,109) .

Aunque la endometriosis es tratada como un proceso invasivo benigno, que tiende a progresar y recidivar, las mujeres con endometriosis tienen el doble de riesgo de desarrollar cáncer de ovario, un riesgo que se multiplica por 4 si además sufren de infertilidad (110). La VD3 ha demostrado poseer actividad antineoplásica, actuando como un factor de transcripción en los mecanismos centrales de la tumorogénesis (crecimiento, diferenciación celular y apoptosis) (111) y capacidad para inhibir las metaloproteinasas y la angiogénesis (112-115). Estos  efectos antiproliferativos han sido demostrados en el cáncer de colon, mama, próstata y páncreas  (116-120).

Sin embargo, el potencial efecto antiproliferativo/antineoplásico de la 1,25-(OH)2-D3 en las lesiones del endometrio actualmente sigue siendo especulativo.

Es posible que el papel inmunomodulador de la VD3 en la endometriosis, en caso de existir, sea local, autocrino y/o paracrino, a nivel de los focos de endometriosis o de las lesiones. En un estudio experimental en ratas a las que se les había inducido endometriosis, se observó que aquellas que habían sido tratadas con VD3 redujeron en un 48,8 % el tamaño de la lesión (121).

Aunque no se ha encontrado asociación entre los diferentes poliformismos de VDR y el aumento en la susceptibilidad a la enfermedad (122), los  polimorfismos séricos de la proteína  transportadora VDBP sí podrían suponer otro elemento relacional entre la VD3 y la endometriosis.

La VDBP, o componente (Gc) específico de grupo, es reconocido como un importante transportador plasmático de la VD3 y de sus metabolitos, y es el precursor de la Gc-proteína derivada del factor de activación de macrófagos (GcMAF), que puede activar la función depuradora de los macrófagos sin iniciar la respuesta inflamatoria (123, 124).

Niveles de VDBP significativamente más altos han sido observados en mujeres con endometriosis en comparación con los controles (125).  

Es posible que la incapacidad para activar suficientemente la función fagocítica en mujeres con endometriosis, debido a polimorfismos específicos en DBP (Gc2) pudiera permitir la implantación del tejido endometrial en la cavidad peritoneal y explicar los niveles superiores de macrófagos y de citoquinas (IL-1β, TNF-α y factor de crecimiento endotelial vascular) en el líquido peritoneal, en comparación con los controles, al no inhibirse la capacidad implantatoria.

En un estudio coreano que usó técnicas proteómicas en muestras de orina de mujeres con y sin endometriosis, una de las 22 manchas de expresión diferencial de proteínas fue identificada como DBP urinaria. Esta DBP urinaria corregida para la expresión de creatinina (DBP-Cr) estaba significativamente más elevada en mujeres con endometriosis (126). A pesar de que la DBP-Cr urinaria mostró un valor limitado como marcador diagnóstico para la endometriosis (sensibilidad 58 %, especificidad 76 %), los niveles urinarios elevados de DBP en estas mujeres fortalecen la asociación sugerida entre DBP y la patogénesis de la endometriosis, y la posicionan como un nuevo biomarcador en la endometriosis.




C2) Papel de la VD3 en el tratamiento de la infertilidad asociada a la endometriosis.


Los defectos implantatorios por alteraciones en la receptividad endometrial son uno de los mecanismos, junto con la distorsión anatómica, modificaciones en la función peritoneal, ambiente folicular y foliculogénesis, que explican la infertilidad asociada a la endometriosis (127).

Los metabolitos de la VD3 han sido implicados en los mecanismos de implantación endometrial tanto en modelos animales como en humanos. La baja expresión de las integrinas ανβ3, biomarcadores conocidos de la ventana de implantación, ha sido descrita en la mitad de las mujeres con endometriosis y podría explicar la alta tasa de fracaso de las TRA en esta población (128) .

Se cree que el papel de la 1,25-(OH)2-D3 en implantación probablemente se deba a su capacidad para la activación transcripcional directa del gen HOXA10, un potente estimulador de la ανβ3 (129), que induce la diferenciación de las células endometriales a deciduales (130). Los pacientes con raquitismo por incapacidad de convertir la 25-OH-D3 a 1,25-(OH)2-D3, tienen una decidualización defectuosa (131) y, experimentalmente, se ha demostrado que el tratamiento con 1,25-(OH)2-D3 induce decidualización en el útero de rata (132) .

El HOXA10 se expresa cíclicamente en el endometrio de adultos en respuesta a estrógenos y progesterona y regula la receptividad del endometrio durante la ventana de implantación (133). La menor expresión de genes en el HOXA10 en el endometrio eutópico y ectópico de endometriosis podría estar asociada tanto a su patogénesis, como a la infertilidad derivada (134).

El inconveniente de realizar un  tratamiento con VD3 es la hipercalcemia asociada, pero ésta pude obviarse con el uso de los análogos de los VDR. El elocalcitol (1-α-fluoro-25-hidroxi-16,23E-dieno-26,27-bishomo-20-epicolecalciferol), es un agonista con baja respuesta calcémica y propiedades bien definidas, antiproliferativas y antiinflamatorias, que se ha estudiado en patologías inflamatorias crónicas (135) y comprobado su eficacia en la hiperplasia benigna de próstata.

Este agonista inhibe la respuesta inflamatoria por la vía de la unión al factor nuclear kappa-beta (κβ), que se activa constitucionalmente en las células de endometriosis. Esta vía también se ha implicado en la producción de IL-8, dando como resultado el reclutamiento de macrófagos y NK (136). Experimentalmente, el elocalcitol administrado en ratas a dosis de 100mg/kg una vez al día, fue capaz de reducir el peso total de la lesión endometriósica  hasta en un 70 %, e inhibir el reclutamiento de macrófagos en el peritoneo (137).




C3) Papel de la VD3 en el dolor pélvico asociado a la endometriosis.


La endometriosis es la causa más común de dolor pélvico crónico en las mujeres en edad fértil que implica importantes repercusiones tanto físicas como de relación social (138, 139) .

La reducción del dolor asociado a la endometriosis, por parte de la 1,25-(OH)2-D3 ha sido explicada por los siguientes mecanismos:




1) Por su acción sobre el endometrio: a) disminuyendo la síntesis de prostaglandinas (por supresión de la ciclooxygenasa 2), e inactivándolas a través de la regulación de la 15-deshidrogenasa hidroxiprostaglandina (24), b) bloqueando la producción de citoquinas inflamatorias  a través de la activación de p38 (140).

2) Por su capacidad para reducir la angiogénesis in vivo (141). La génesis de fibras nerviosas, por un proceso de neuroangiogénesis iniciado en los focos de endometriosis y en las lesiones locales (142), propagaría los estímulos dolorosos a múltiples segmentos de la médula espinal originando síndromes de dolor tales como el síndrome de vejiga dolorosa y síndrome del intestino irritable.

 



 


Un estudio doble ciego aleatorizado en 40 mujeres (20 con endometriosis y 20 controles) durante un período de estudio de 60 días, concluyó con una reducción del 41 % en la puntuación media del dolor (p<0,01) en el grupo que fue tratado con una única dosis oral de colecalciferol (300 000 UI/ml) 5 días antes de la menstruación esperada (143). La mayor reducción de las puntuaciones de dolor (r: -0,76; p <0,01) fue observada en mujeres con dolor .

D) Implicaciones de la vitamina d3 en los miomas ( Figura 9)

El mioma uterino es la tumoración pélvica más frecuente en la mujer , afectando al 15-30 % de las que se encuentran en edad reproductiva (144). Es más prevalente (entre 3 y 9 veces) entre la población de etnia negra que en la caucasiana (145), y menos entre las europeas que entre las americanas (146).

Es de destacar que, respecto de las mujeres caucásicas, la afroamericanas tienen más prevalencia de miomas múltiples (73 % vs. 45 % ) (147), hasta 10 veces más probabilidad de ser deficitarias de VD3 (14) y 5 veces menos de poseer valores de suficiencia (10 % vs 50 %) (15). Una causa de la falta de VD3 podría estar en la pigmentación negra de su piel, ya que ésta disminuye la absorción de los rayos UV del sol y contrarresta la eficacia de la principal fuente de VD3, que es la exposición solar. Por otra parte, la intolerancia a la lactosa en los afroamericanos es más prevalente y consumen menos leche, que podría ser otro factor para explicar los bajos los niveles de VD3.







A la luz de los conocimientos actuales, podemos  concluir que la deficiencia de VD3 es un factor de riesgo para el desarrollo de leiomioma uterino, ya que ha sido demostrado que las mujeres con fibromas uterinos tienen niveles séricos más bajos de VD3 que las mujeres sanas y que estos niveles están inversamente correlacionados con el tamaño del leiomioma (148). Además, el miometrio de los miomas uterinos expresa niveles reducidos de VDR en comparación con el miometrio sano adyacente (149) .

Los polimorfismos en los genes implicados en el metabolismo de la VD3 y en la pigmentación de la piel también han sido estudiados con esta finalidad y dos polimorfismos de un solo nucleótido han sido significativamente asociados con el leiomioma uterino (150), uno relacionado con la síntesis del colesterol (DHCR7) y otro con la síntesis de melanina, ASIP (Agouti-signaling protein).

Los mecanismos por los que la VD3 sería protectora frente a la aparición de miomas, podrían resumirse en:




a) Control del proceso de remodelación: Los leiomiomas se caracterizan por un aumento en la proliferación celular y un  excesivo depósito de matriz extracelular (ECM). La ECM debe sufrir una degradación como mecanismo fisiológico para su reparación y remodelación, de tal forma que la interrupción de este proceso conduce a la patología. Las metaloproteinasas de la matriz (MMPs) son las principales enzimas implicadas en este proceso de degradación, que a su vez están reguladas por los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas de la matriz (TIMPs). La VD3 reduce significativamente el nivel de actividad de las metaloproteinasas MMP-2 y MMP-9 y aumenta los niveles de VDR y TIMP-2 de manera dependiente de la concentración (151).

b) Efecto antiproliferativo: Ya comentado en el apartado de la endometriosis, este efecto se basa en la presencia de VDRE en las regiones promotoras de los genes CDKI (inhibidores de la ciclina dependiente de quinasa) con capacidad para detener el ciclo celular en la fase G1. Se ha demostrado que el perfil de expresión de estos VDRE se desregula en los leiomiomas uterinos y esta anomalía podría jugar un papel funcional en la proliferación celular. La inhibición del crecimiento podría seguir vías tales como la regulación a la baja del antígeno nuclear de proliferación celular (PCNA) , de  la CDK1 y de la supresión de la expresión y actividad de la catecol-Ometiltransferasa (COMT) en células del leiomioma (152), una enzima esencial en el metabolismo de los estrógenos.

c) Efecto apoptótico: la 1,25-(OH)2-D3 puede aumentar la expresión de proteínas proapoptóticas Bax y Bad, activar directamente la vía de las caspasas y regular a la baja la BCL-2 antiapoptótica (153).

d) Actividad antifibrótica: la VD3 suprime el efecto de TGF-β3 (proteína que induce la fibrosis) en células humanas de leiomioma y  reduce la expresión de los receptores de estrógenos ER-α y de progesterona PR-A y PR-B, que están regulados al alza en los miomas (154).


Por todo esto, la VD3 podría  ser considerada como una opción terapéutica a largo plazo para el tratamiento eficaz, seguro y no quirúrgico de los miomas uterinos.

E) Influencia de la vitamina d3 en la implantación y en la  inmunotolerancia materna ( Figura 10)

El papel de la VD3 como modulador potencial de la respuesta inmune durante el embarazo ya se postuló por primera vez hace más de 50 años, con referencia específica a la implantación (155) .

Durante el embarazo, la decidua se transforma en una interfase privilegiada donde ocurre una regulación inmunológica con mecanismos propios y diferentes a los que tienen lugar fuera de ella. La VD3 podría ser un elemento regulador clave de esta función inmune, ya que, tanto la decidua como la placenta son dos localizaciones principales donde se sintetiza 1,25-(OH)2-D3, la forma activa de la VD3 (156).







En la actualidad, la VD3 se postula como un sólido candidato para prevenir eventos adversos gestacionales ya que desde el inicio de la gestación, los tejidos de la placenta/decidua tienen potencial para generar cantidades significativas de 1,25-(OH)2-D3 ( expresan tanto VDR como CYP27B1) y disminuir  la expresión de la enzima catabólica, CYP24A1 (157). Esta circunstancia y el hecho de que su utilidad no parece centrarse exclusivamente en funciones de mineralización fetal (el aporte de calcio al feto no se altera en la deficiencia de VD3 (158) y la mineralización de los huesos fetales se produce relativamente al final del embarazo (159), sostienen la hipótesis de que su función inicial es inmunomoduladora para la aceptación del embarazo.

En un estudio transversal retrospectivo de 133 mujeres diagnosticadas de pérdida recurrente del embarazo (160), se observó que 63 de cada 133 mujeres (47,4 %) tenían hipovitaminosis D (menos de 30 ng/ml) y que los niveles de células NK y su citotoxicidad eran significativamente superiores en este grupo respecto del grupo con niveles normales de VD3.

Otro estudio que evaluó el efecto del tratamiento con VD3 en el trofoblasto de gestantes del primer trimestre con respuesta inflamatoria inducida por anticuerpos antifosfolípidos, informó que el tratamiento con VD3 mejoraba la respuesta inflamatoria al disminuir los niveles de IL-8 (161).

Su papel en la receptividad endometrial fue tratado en un trabajo que estudió los niveles de VD3 en 99 receptoras de ovocitos donados que tuvieron transferencia embrionaria (162). Las receptoras con niveles de VD3 insuficientes (< 30 ng/ml) tuvieron una tasa de nacidos vivos del 31 % frente al 59 % obtenido en las receptoras con niveles normales. Dado que se trataba de receptoras de ovocitos, la disminución en las tasas de embarazo se atribuyó a la alteración en la receptividad del endometrio. Estos resultados, sin embargo, no pudieron ser confirmados en un estudio retrospectivo(163) realizado en 529 ciclos de FIV con transferencia de embriones propios en estadio de blastocisto.

La VD3 ha demostrado su influencia en los dos brazos del sistema inmunitario, es decir, tanto en la inmunidad innata (macrófagos, células dendríticas, leucocitos NK), como  en la adaptativa o adquirida (linfocitos) (164).




A) Efectos sobre macrófagos: La VD3 potencia el efecto antibacteriano y disminuye el componente inflamatorio.

Las células deciduales no son capaces de expresar CYP27B1, pero poseen gran capacidad de producción de 1,25-(OH)2-D3 y de inducción de proteínas antibacterianas (catelicidina (165), β-defensinas (166) y hepcidina (167). Los macrófagos deciduales, que representan el 80 % de las células inmunes deciduales, por el contrario, sí expresan el gen CYP27B1 y  receptores VDR (98), de aquí que parezca probable que los macrófagos deciduales desempeñen un papel significativo en la generación localizada de 1,25-(OH)2-D3 (168).

La demostración de que la activación intracrina de VD3 en los monocitos estimula la expresión de las proteínas antibacterianas (169) presentes en la decidua, han permitido concluir que niveles bajos de 25-OH-D3 séricos, al disminuir la actividad antibacteriana de los monocitos, podrían incrementar el riesgo de infección, o que, por el contrario, la administración de suplementos de VD3 a individuos deficitarios de VD3 ayudaría a proteger contra la infección (170).

Comparando las poblaciones de leucocitos durante el primer y segundo trimestre del embarazo, se observó una disminución significativa en el número de macrófagos a expensas de los M1 proinflamatorios y citotóxicos, ya que el subconjunto de M2 (CD163+CD206+) con función activa de inmunotolerancia (171) (Kwan et al. 2014), aumentaba. Esta polarización hacia un subtipo de macrófagos M2 también ha sido observado en las placentas normales a término en relación con las de las mujeres con embarazos complicados por parto prematuro y preeclampsia.

Tal comportamiento no se ha producido  en animales deficitarios para CYP27B1, ya que en estos casos lo observado ha sido un notable aumento de la actividad proinflamatoria en la placenta (172) .

B) Efecto sobre las células dendríticas (DC): La VD3 produce en ellas un fenotipo menos agresivo y más tolerogénico.

La 1,25-(OH)2-D3 ha demostrado en estudios in vitro que inhibe la diferenciación y la maduración de las DC a través de su unión al VDR (173), produciendo un fenotipo más inmaduro (174). Este fenotipo es el que se encuentra en la decidua durante el 1er y 2º trimestre y se caracteriza por ser más tolerogénico, por disminuir tanto la capacidad de presentación de antígenos como de de citoquinas inflamatorias (IL12) y por incrementar la producción de citoquinas antiinflamatorias (IL-10) (175). Una sobreabundancia de DC deciduales ha sido observada en casos de preeclampsia (176) y de abortos recurrentes (177), sugiriendo que las DC pueden estar implicadas en la etiología de algunos acontecimientos adversos en el embarazo. La existencia de un sistema activo para la VD3 intracrina en las DC justificaría que las variaciones en 25-OH-D3 materna podrían afectar  su funcionalidad y reclutamiento.

C) Efecto sobre las células NK uterinas (uNK)/deciduales.: La VD3 parece  potenciar el efecto de las uNK  para favorecer  la adecuada invasión trofoblástica.

Las células NK expresan ARNm para VDR y CYP27B1 (178) y el tratamiento, con 25-OH-D3 o con 1,25-(OH)2-D3 ha demostrado que promueve respuestas antibacterianas y antiinflamatorias (165). Las citoquinas IFNγ e IL2 que aumentan la actividad NK citotóxica, son inhibidas por los precursores de la VD3 y la 1,25-(OH)2-D3 (179) .

Las uNK del embarazo precoz y del endometrio no gestante son distintas entre sí y, a su vez, de las NK de sangre periférica, poseyendo las uNK una disminución de su capacidad citotóxica respecto a las periféricas (180, 181).

La prominencia de las células uNK en la época de la implantación y placentación temprana  (llegan a representar el 70 % de la población decidual estromal de células inmunes) (182), ha sugerido que podrían desempeñar un papel fundamental en el éxito del establecimiento del embarazo.

Las células uNK tienen un papel fundamental en la remodelación de las arteriolas espirales (183) y en la regulación de la invasión del trofoblasto extravelloso en la decidua basal, a través de la producción de citoquinas y quimioquinas locales (184). Dado que la deficiencia de VD3 tanto en los seres humanos (185) como en ratones (186) se ha relacionado con la preeclampsia, es posible especular que esta deficiencia produjese alteraciones en las células uNK que condujeran a una incompleta transformación de las arteriolas espirales o al fracaso de la invasión trofoblástica extravellosa responsables de la hipoperfusión placentaria .

Un subtipo de células NK que se acumulan en la decidua son las células T asesinas naturales CD1d-reactivas (NKT), cuya activación en ratones induce el parto prematuro y pérdidas tempranas hasta la mitad de la gestación (187). Variaciones del estado sérico de la VD3 (25-OH-D3 en suero materno) ha demostrado en ratones  que produce alteraciones en la función de células NKT en el útero y en su descendencia (188).

D) Efectos sobre las células T: la VD3 altera el fenotipo de las células T y conduce a procesos que favorecen la inmunotolerancia.

En 1986 (189) se constató que las células T expresan VDR, con niveles que aumentan a medida que las células T proliferan.

Estas observaciones que enlazan la VD3 con el sistema inmune adaptativo motivaron que los estudios iniciales de la VD3 y las células T se centraran en las respuestas antiproliferativas (189, 190). Sin embargo, ahora está claro que la VD3 también influye en el fenotipo de las células T, promoviendo el paso del perfil Th1 de citoquinas al Th2 (191) limitando el potencial daño tisular asociado a la excesiva respuesta celular inmune Th1 y favoreciendo el paso a un fenotipo Th2 más humoral.

Existe un tercer grupo de células Th que es influido por la VD3, son las células Th17, que secretan IL17. Niveles elevados de células Th17 deciduales se han reportado en abortos espontáneos (192) y aumentos en el ratio de Th1/Th2 en la decidua de abortos espontáneos recurrentes (193).  La exposición a la 1,25-(OH)2-D3 in vitro suprime el desarrollo de células Th17 (194) y la expresión de la IL17 (IL17A) (195).

No todas las respuestas inmunes de las células T a la VD3 están restringidas a las células Th, sino que éstas también incluyen acciones potenciadoras sobre el desarrollo de células T reguladoras (Treg) (196), un grupo de células T CD4+ que inhiben la proliferación de otras células CD4+. Esta particularidad ha sido propuesta como un potencial mecanismo de efectos beneficiosos de la VD3 en enfermedades autoinmunes y en el rechazo del injerto-huésped (197). Para estimular el desarrollo de estas  Treg, la 1,25-(OH)2-D3 puede actuar directamente sobre los VDR de células que expresan CD4+ (198).

La 1,25-(OH)2-D3 estimula la producción de células T CD4+ CD25+ FoxP3+, a través de una vía mediada por la indolamina 2,3- dioxigenasa , IDO (199) que está implicada en el proceso de inmunotolerancia.

E) Efectos sobre las células B. La VD3 puede suprimir la proliferación (200) y producción de inmunoglobulinas (Ig) (201) en células B con VDR expresado, e inhibir la diferenciación de células plasmáticas y de células de memoria (202) representando un potencial papel beneficioso en los trastornos relacionados con células B, como ocurre en el lupus eritematoso sistémico. Las células B secretoras de IL10, denominadas células B10, han sido vinculadas a la protección contra la enfermedad autoinmune (203). Hasta el momento, la función de estas células específicamente dentro de la decidua sigue siendo poco clara.


Podemos, por lo tanto, resumir que la VD3 en el sistema inmunológico favorece la tolerogénesis y optimiza las condiciones para la implantación, al disminuir la acción citotóxica e inflamatoria, y por consiguiente, los riesgos de rechazo.

F) Influencia de la vitamina d3 en los resultados de la FIV

Una variabilidad significativa en las tasas de fertilización y calidad embrionaria, con mejores resultados en primavera y peores en otoño, fue  relacionada con las horas de luz recibidas, en un trabajo  de Rojansky (18) que incluyó 1074 ciclos FIV en 657 mujeres

Sin embargo la relación entre VD y los resultados de FIV, evaluada en múltiples estudios, ha concluido con resultados contradictorios

En 2010, Ozkan (204) obtuvo mayores índices de implantación y de embarazos por embrión transferido, en las mujeres que tenían niveles más  elevados de VD3. Las pacientes con niveles elevados de VD tuvieron 4 veces más posibilidades de éxito que las que tenían bajos niveles. Por cada incremento de 1 ng/ml de 25 OH-D en líquido folicular  aumentaba la posibilidad de embarazo en un 6 %.

En 2012, Rudick (205) obtuvo resultados similares en un grupo con 188 mujeres y concluyo que las mujeres con niveles adecuados de VD tenían 4 veces más posibilidades de un resultado exitoso. En 2014, este autor publicó mayores tasas de embarazo en receptoras de ovocitos cuando presentaban valores de ≥ 30ng/mL, sugiriendo que el efecto beneficioso se obtenía a través del endometrio y no por el folículo o por el ovocito (164).

Sin embargo estas conclusiones no fueron corroboradas en un estudio similar de Fabris (206) ya que los resultados en las receptoras fueron similares independientemente del nivel de VD.

En el estudio de Estes (207), que incluyó a 2688 parejas antes de su primer ciclo FIV, se encontraron niveles inferiores de VDBP en el líquido folicular de las mujeres que habían tenido éxito en el tratamiento. Pero los niveles de 25OH-D no guardaron relación el éxito de la FIV.

Esta falta de correlación entre niveles de 25 OH-D y el resultado de la FIV también fue obtenida en el trabajo de Aleyasin (208) y corroborada en el de Firouzabadi (209), en el que en 221 mujeres tratadas durante 2010 y  2011, no se encontró correlación entre los niveles séricos o foliculares de VD con los índices de fertilización, implantación o embarazo clínico.

Por último, Anifandis (210), obtuvo resultados negativos para la VD3 ya que sus niveles elevados se asociaron a peores resultados en FIV. La calidad embrionaria y las tasas de embarazo clínico fueron inferiores en mujeres con niveles > 30ng/mL de 25OH-D.

CONCLUSIONES

El estudio de la VD3 es un tema de actualidad que ha sido considerado como un importante problema de salud. Además de sus funciones clásicas, ampliamente estudiadas, esta hormona secosteroide presenta otras “no clásicas” entre las que  merece un lugar privilegiado  la reproductiva.

Aunque no disponemos de la suficiente evidencia para evaluar su eficacia terapéutica, los estados carenciales parecen estar asociados con la patología reproductiva humana.

Su implicación en la fertilidad masculina se basa en su correlación positiva con la calidad seminal, aunque también aquí, se desconocen los efectos de su suplementación.

El déficit crónico de VD3 parece estar asociado a un deterioro en la reserva ovárica. La suplementación con VD3 en los estados carenciales podría ser de utilidad para optimizar la reserva ovárica y  mejorar la estimulación ovárica en TRA.

En mujeres con SOP, los niveles séricos de VD3 disminuyen significativamente cuando está presente la obesidad. El tratamiento hasta conseguir niveles normales mejora la resistencia a la insulina, el estrés celular y los niveles séricos anormalmente elevados de AMH, favoreciendo el proceso ovulatorio y la eficacia de las técnicas de estimulación ovárica. En el SOP, los niveles séricos deben ser superiores a los 30 ng/ml. Valores de 25-OH-D3 ≥ 45 ng/ml son considerados ”óptimos" para las mujeres que intentan concebir.

Aunque las primeras publicaciones encontraron niveles elevados de VD3 en mujeres con endometriosis, en la actualidad se considera que la suplementación con VD3 ,o sus análogos, en la endometriosis mejora la clínica de dolor, aumenta la posibilidad de embarazo y previene la actividad invasiva del tejido endometriósico en los estados carenciales.

La deficiencia de VD3 es un factor de riesgo para el desarrollo de leiomioma uterino. Niveles elevados  de VD3 son protectores  frente a esta patología y la administración de  VD3 podría ser contemplada como una opción terapéutica para esta patología.

La VD3 ha demostrado su influencia tanto en la inmunidad innata, como  en la adaptativa o adquirida . Su acción en el sistema inmunológico favorece la tolerogénesis, y optimiza las condiciones para la implantación al disminuir la acción citotóxica e inflamatoria.

La implicación de la VD3 en el resultado de la FIV es actualmente controvertida.

 


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