Regulación metabólica de la fertilidad. Integración neuroendocrina

INTRODUCCIÓN

Los procesos reproductivos son de capital importancia, toda vez que permiten la supervivencia de las especies; son procesos que suponen un elevado consumo de energía. Desde el punto de vista de especie, la reproducción debe resultar eficiente y, para ello, debe cumplir determinados requisitos; entre otros, debe garantizar la supervivencia saludable de madres y nacidos. Por esta razón, existen, sobre todo en las hembras de los mamíferos, importantes  relaciones fisiológicas entre fertilidad y estado nutritivo que no son frecuentemente analizadas.

1. Gestación y lactancia suponen un notable incremento en las necesidades de nutrientes que, independientemente de micronutrientes, han sido estimadas en 75.000 kcal para el embarazo y 126.000 kcal para la lactancia (1).

Probablemente, por esta razón, el inicio de la pubertad de la hembra, es decir, el paso a la vida fértil, depende, entre otros factores, de la energía acumulada. Llevar a cabo el proceso reproductivo requiere disponer de la energía que permita desarrollar estas funciones fisiológicas (2). De hecho, en la especie humana, la pubertad se inicia antes en las niñas que presentan cierto sobrepeso (3) mientras que el déficit de peso puede suponer la supresión de la ciclicidad (4) y, en consecuencia, de la fertilidad.

Puede, en consecuencia, afirmarse que la pubertad está metabólicamente condicionada para evitar la fertilidad en condiciones de insuficiencia energética, tanto en especies inferiores como en la especie humana (4, 5). No obstante, el inicio y la cronología de la pubertad en la especie humana no están totalmente dilucidados, conociéndose su dependencia de numerosos factores como variabilidad genética, balance energético, estructura cerebral, actividad neuroendocrina y perfiles hormonales.

2. Además, el nacimiento de la prole debe producirse en un entorno que garantice el suficiente aporte calórico a madre y nacidos. Este condicionamiento tan simple, en conjunción con la duración de la gestación, determina, en general, la época del celo o periodo de apareamiento en aves y  mamíferos, entre otras especies.

Una consecuencia muy común en especies silvestres es la reproducción estacional. Un buen ejemplo de ello es la reproducción en el equino, cuya gestación dura 11 meses: las yeguas presentan un anestro de invierno y ovulan solo en el período comprendido entre el verano y el otoño. Sin embargo, estas mismas yeguas, estabuladas y con una dieta suficiente pueden pasar a ser poliéstricas.

La reproducción estacional se fundamenta, básicamente, en el fotoperiodo, considerado el factor medioambiental más importante en su control, aunque no el único: los días cortos estimulan la crianza y los días largos la inhiben, lo que está relacionado con el retrocontrol negativo del estradiol que se produce en los días largos (6).

Las neuronas GnRH carecen de los receptores alfa de estrógenos (ERα) necesarios para que se produzca el retrocontrol, que sí poseen las neuronas productoras de kisspeptina, que, a su vez, mantienen sinapsis con las neuronas GnRH (7). Se acepta que son aquéllas las que permiten el retrocontrol de estrógenos actuando sobre la pulsatilidad de GnRH.

Los mamíferos sujetos a reproducción estacional basan en las señales fotoperiódicas la limitación de su actividad reproductora a determinadas épocas del año.

Conocemos como fotoperiodo el tiempo en que un ser está expuesto a la luz. La cronología del fotoperiodo cambia a lo largo del año debido a la existencia de días largos (muchas horas de luz) y días cortos (muchas horas de oscuridad). Estos cambios en el fotoperiodo, captados a través de fotoreceptores, suponen modificaciones biológicas en animales y plantas, en particular en la biología reproductiva de los mamíferos.

La información sobre el fotoperiodo es trasmitida al cerebro a través de la retina y el núcleo supraquiasmático mediante la secreción exclusivamente nocturna de melatonina en la glándula pineal, siendo la duración del pico nocturno de melatonina la clave de la sincronización de la reproducción con las estaciones (8). El efector de los cambios en el fotoperiodo ha demostrado ser la melatonina (9) modulando la expresión de los genes de Kisspeptina y GPR54 en el hipotálamo (10, 11).

Sin embargo, las neuronas GnRH carecen de receptores a melatonina y son los cambios en los estímulos de Kisspeptina (neuronas que sí presentan receptores de melatonina) los que modifican la pulsatilidad de GnRH causando los cambios nictemerales.

La especie humana no es reproductora estacional; su equilibrio fisiológico no depende de las estaciones ya que ha sabido modificar su entorno para garantizar la disponibilidad de nutrientes a lo largo de todo el año. En consecuencia, la mujer presenta ovulaciones y actividad sexual a lo largo de todo el año.

Sin embargo los sistemas neuroendocrinos de la mujer siguen siendo sensibles a la disponibilidad de energía, a la energía almacenada.

Este sistema es funcional por la existencia de determinados péptidos endógenos que informan al SNC de la situación metabólica y que, siendo moduladores de la función gonadotropa, pueden alterar el inicio o el desarrollo de la pubertad e incluso modificar la fertilidad una vez establecida. La información concerniente al estado metabólico es transmitida al hipotálamo por péptidos periféricos originados en el tejido adiposo y el tracto grastrointestinal. Variaciones de la energía almacenada producen fluctuaciones de los niveles de leptina, insulina, ghrelina y glucosa que, a nivel del hipotálamo regulan el metabolismo y la fertilidad (12).

Recientes estudios señalan al tejido adiposo como un órgano endocrino activo que segrega, entre otros factores, una serie de hormonas tales como leptina, adiponectina y resistina que se consideran reguladoras del metabolismo energético (13). Otros órganos, como el tracto gastrointesinal también producen péptidos, como ghrelina, colecistokinina y otros, que actúan como marcadores energéticos y pueden modificar la conducta alimentaria actuando sobre el cerebro (14).

Está básicamente admitido que la actividad reproductora requiere la disponibilidad de energía suficiente para cubrir las necesidades de las funciones reproductoras. Así, la pubertad está metabólicamente controlada para evitar que los individuos sean fértiles antes de alcanzar la necesaria suficiencia energética, de forma que la situación metabólica y la energía almacenada juegan un papel modulando el desencadenamiento de la pubertad (15).

En el presente escrito serán tratados los principales factores hormonales que, producidos en la periferia, actúan como marcadores energéticos a nivel cerebral y, además, pueden modificar la función reproductora: puede afirmarse que, en general, las señales que estimulan la ingesta inhiben la reproducción (16). Son estos factores los que, de esta forma, establecen una relación fisiológica entre balance energético y función reproductora.

LEPTINA

Leptina es una hormona proteica cuya síntesis está codificada por el gen ob, que juega un papel en la regulación del peso corporal (17),  regulando el apetito y el balance energético. La leptina se expresa a través de su acción sobre receptores específicos (18, 19).

La leptina se produce en los adipocitos, razón por la que, de hecho, el nivel de leptina está aumentado en los individuos obesos, aunque también se produce en otras localizaciones, como el fundus gástrico, el músculo esquelético y la placenta, entre otros (20).

Leptina actúa sobre el SNC, en particular el hipotálamo, suprimiendo la ingesta de alimento y estimulando el consumo de energía (21).

Los receptores de leptina (OB-R) pertenecen a la familia de receptores citocina clase I (citoquinas o cytokinas), que se encuentran ampliamente distribuidos por el organismo (22). Existe un tipo circulante de receptor de leptina que actúa como una proteína transportadora (23). Mutaciones en el gen que codifica el receptor pueden ocasionar insensibilidad o resistencia a la leptina y obesidad (24).

La acción directa de la leptina sobre las neuronas Kiss fue evidenciada en 2006 al observarse que 1) la falta de leptina se asocia a supresión de los niveles de RNAm de Kiss1 en el núcleo arcuato, 2) este déficit se corrige mediante administración de leptina y 3) en el núcleo arcuato, gran proporción de neuronas Kiss expresan el RNAm que codifica el receptor de leptina (25).

Existen suficientes datos experimentales para mantener la existencia de un eje neuroendocrino leptina-kisspeptina-GnRH mediante el cual niveles adecuados de leptina permiten la correcta maduración y función de las neuronas GnRH y, en consecuencia, del sistema Hipotálamo-Hipófiso-Gonadal.

Además de actuar directamente sobre las neuronas Kiss1 del arcuato, es posible un estímulo indirecto de la kisspeptina por la leptina, a través de neuronas situadas en otras áreas, que expresan el receptor LepRB y que contactan con las neuronas Kiss y las neuronas GnRH (26).

Es posible que otros marcadores metabólicos además de la leptina puedan jugar un papel como indicadores energéticos o metabólicos en el mantenimiento de la función reproductora (27, 28).

En este sentido, ha sido afirmado que la acción de la leptina sobre las neuronas kiss1 no es ni necesaria ni suficiente para que se complete el papel de la leptina en la reproducción (29). Sin embargo, la expresión del receptor LepRb en neuronas glutamatérgicas del nucleo premamilar ventral o la ablación de las neuronas agouti-related protein (AgRP) son suficientes para inducir la pubertad y mejorar la fertilidad.

GHRELINA

Ghrelina fue caracterizada en la especie humana y en la rata en 1999 y considerada un secretagogo para STH (GH) (30). Es una hormona gastrointestinal de 28 aminoácidos, producida fundamentalmente por células endocrinas de la mucosa del fundus gástrico en respuesta al ayuno (31); actúa como factor orexígeno y ha sido considerada como un factor antagónico de la leptina (32) y un índice de déficit energético, entre otras muchas funciones: ghrelina actúa como secretagogo de GH (STH), como estimulador lactotropo y corticotropo, como modulador del eje hipófiso-gonadal, control del apetito y del balance energético, (33).

Ghrelina es considerada una importante señal del aparato gastrointestinal para el control cerebral del apetito y el balance energético. El primer efecto conocido de Ghrelina fue la liberación de STH por las células somatotropas de la adenohipófisis (34).

La restricción calórica aumenta los niveles circulantes de ghrelina. La ghrelina se expresa de forma dispersa en el organismo y en el sistema nervioso central, en particular en hipotálamo y córtex (35). Para ejercer su acción debe unirse a su receptor, GHSR1a (33), ampliamente distribuido en los tejidos y para ello debe incorporar un grupo lateral  octanilo sobre su residuo 3 de serina; esta acción es catalizada por la ghrelina-o-acil transferasa (36), conocida como GOAT. Ghrelina está implicada en la regulación de funciones cardiovasculares, el metabolismo óseo y la inflamación (37) así como en los procesos de memoria y aprendizaje y tiene un efecto neuroprotector (38).

Verosímilmente, ghrelina actúa como orexígeno a nivel de distintos centros hipotalámicos (n. arcuato, n. paraventricular, n. ventromedial y área lateral) en los que se expresa su receptor, GHSR; ha sido afirmado que esta acción se produce a través de la liberación de AgRP/NPY de las neuronas correspondientes.

AgRP, NPY y GABA han sido implicados en la acción de la ghrelina en el núcleo arcuato: datos experimentales apoyan la idea de que ghrelina estimula las neuronas AgRP que, a su vez, estimulan la ingesta mediante la liberación de AgRP, NPY y GABA. (39).

El núcleo arcuato contiene dos tipos de neuronas que reciben señales sobre la situación energético-metabólica y que promueven las respuestas necesarias en términos de conducta alimentaria (14). Las neuronas que producen POMC disminuyen la ingesta y aumentan el consumo de energía liberando α-MSH (α-Melanocyte Stimulating Hormone) que actúa sobre receptores de melanocortina (MCR). Las neuronas que expresan neuropéptidos orexígenos (AgRP y NPY) incrementan la ingesta contrarrestando la acción de las neuronas POMC (40), liberando AgRP, que inhibe los receptores MCR, y liberando GABA (41).

Posiblemente, la regulación del balance energético por neuronas AgRP implica otro tipo de señales fuera del hipotálamo, como, por ejemplo, al sistema nervioso autónomo, a través del núcleo paraventricular (42).

En relación con su función de marcador energético, se ha definido que ghrelina actúa como “modificador negativo” del inicio de la pubertad y de la secreción gonadotropa, actuando a nivel central, entre otras en la especie humana. La acción de Ghrelina sobre las neuronas GnRH podría realizarse mediante la activación de los receptores de GnIH presentes en aquellas neuronas (43).

Ha sido experimentalmente demostrado que ghrelina actúa, además de su acción hipotalámica, inhibiendo la respuesta hipofisaria a GnRH, lo que implica que, junto a su acción hipotalámica, ejerce la inhibición gonadotropa a nivel hipofisario (44).

Las neuronas Kiss hipotalámicas, en particular parte de las localizadas en el núcleo arcuato co-expresan receptores a ghrelina y a estradiol (ERα) y ha sido evidenciado que el estradiol puede modificar la respuesta de aquellas neuronas a los marcadores metabólicos y energéticos (45).

NEUROPÉPTIDO Y (NPY)

El péptido NPY, de 36 aminoácidos (46) y codificado por un gen localizado en el cromosoma 7 (7p15.1), es un potente estimulador del apetito producido por neuronas hipotalámicas que co-expresan AgRP (47).

Una población de neuronas productoras de NPY se origina en el placodo olfatorio, como las neuronas GnRH y emigran, junto con éstas hasta localizarse en el SNC (48).

NPY parece ejercer tanto acciones estimuladoras como inhibitorias, en dependencia del grado de maduración, el ambiente esteroideo y el tipo de receptor activado (49, 50).

NPY puede aumentar la expresión del RNAm del gen Kiss1 (51).

La leptina inhibe la expresión de NPY en determinadas neuronas del núcleo arcuato.

NPY estimula la respuesta gonadotropa a GnRH, acción debida, al menos en parte, a que induce un incremento de la unión de la neurohormona a sus receptores (52).

Estudios experimentales han demostrado que la leptina disminuye la expresión de Kiss1 RNAm en las células Kiss y que la kisspeptina, a través de conexiones sinápticas, inhibe la producción de POMC y aumenta la de NPY (53).

La leptina no actúa directamente sobre las neuronas GnRH (54) pero existen evidencias de que neuronas del núcleo arcuato y de la región periventricular productoras de kisspeptina reciben información de neuronas intermedias que, a su vez, están reguladas por la leptina, envían señales aferentes que regulan las neuronas GnRH (55).

En resumen, kisspeptinas y NPY se regulan recíprocamente para controlar integralmente el balance energético y la fertilidad.

La restricción calórica es una de las más potentes intervenciones no farmacológicas para prolongar la supervivencia y retrasar el inicio de las enfermedades relacionadas con la edad en numerosas especies (56). Sus efectos beneficiosos son mediados, al menos en parte, por la activación de la autofagia. La autofagia es un proceso de degradación de organelas y proteinas celulares viejas, importante para el mantenimiento de la homeostasis celular (57). Con la edad la autofagia disminuye y eso contribuye a la aparición de enfermedades degenerativas.

La restricción calórica induce un aumento de NPY en el núcleo arcuato. La activación de sus receptores regula distintas  funciones , como la ingesta, la presión sanguínea, la temperatura corporal la liberación de neurotransmisores y hormonas, la modulación del dolor, el comportamiento sexual, los ritmos circadianos y funciones de memoria y cognitivas (58).

MELANOCORTINA

El sistema melanocortina incluye: 1) los peptides α, β y γ MSH y la hormona ACTH (córticotropina), 2) una familia de 5 receptores de membrane del tipo de los acoplados a protein G y 3) el antagonista endógeno agouti related protein (AgRP) (59).

Las melanocortinas o MSHs (melanocyte stimulating hormone) son hormonas secretadas por las células melanotropas de la hipófisis; son el producto de maduración de la proopiomelanocortina (POMC), un precursor proteico producido en la hipófisis, por la acción de pro-hormona convertasas. Los péptidos derivados del POMC son el ACTH, estimulador de la glándula suprarrenal, y las MSH α, β y γ, estimuladoras de la síntesis de melanina y responsables de la pigmentación de la piel y del pelaje.

El gen que codifica la POMC se expresa sobre todo en la hipófisis, en el núcleo arcuato del hipotálamo y en el núcleo del tracto solitario; se expresa también en los keratinocitos y melanocitos de la piel, donde también se expresan CRH y sus receptores (60, 61). Este equipamiento cutáneo es estimulado por los rayos ultravioletas en dependencia del ciclo del pelo (62).

Al margen del control de la función hipofisaria por las hormonas hipotalámicas, algunas citokinas pueden participar en el control de la expresión de POMC y la producción de los péptidos derivados (63). Ha sido demostrado que, además de CRH y glucocorticoides, LIF (Leukemia Inhibitory Factor) regula la expresión del gen POMC de forma autocrina o paracrina (64).

Las melanocortinas actúan sobre receptores específicos de los que han sido identificados 5: MC1R, MC2R, MC3R, MC4R y MC5R. Son receptores de membrana del tipo de receptores asociados a proteína G. MC1R es responsable de la acción de la MSH sobre la pigmentación (65); MC2R es responsable de la acción del ACTH (66); MC3R y MC4R se localizan en hipotálamo y sistema límbico y modifican la conducta alimentaria inhibiendo la ingesta de alimentos (67, 68), razones por las que se encuentran implicados en la obesidad genética (69), y MC5R está presente en hígado y músculo (70).

Las bases funcionales del papel de POMC en apetito, obesidad y delgadez son debidas a las interacciones entre los peptides derivados de POMC en el cerebro y los receptors neuroendocrinos específicos MC3R y MC4R (71).

Los receptores pueden ser bloqueados por el péptido Agouti-related peptide, que es un antagonista endógeno de la MSH ante los receptores MC3R y MC4R a nivel del cerebro y que podría estar implicado en la resistencia a la leptina (47, 72).

La producción de melanocortinas en el núcleo arcuato es modulada por el estradiol, habiéndose comprobado experimentalmente que la ovariectomía induce en la rata un aumento en la expresión de NPY y una disminución de la expresión de α-MSH, mientras que el tratamiento con estradiol muestra efectos contrarios (73).

Neuropéptidos producto del gen POMC producidos por neuronas del núcleo arcuato representan señales anorexígenas. Junto con NPY establecen un balance funcional en la regulación del apetito, haciendo efectivas señales de leptina y ghrelina (74). Las interacciones entre las melanocortinas y la kisspeptina son, como en el caso de NPY, bidireccionales

INSULINA e IGF-I

Woods y cols sugirieron que la insulina participa en la regulación central del equilibrio energético al observar que los niveles circulantes de insulina están relacionados con el volumen de tejido adiposo (75). Años después fue evidenciado que la deleción de los receptores neuronales de la insulina induce en la rata obesidad e hipogonadismo hipogonadotropo, confirmando que la señal de la insulina en el cerebro es necesaria para una correcta función reproductora (76).

Ha sido propuesto que la insulina es uno de los reguladores directos de la función de GnRH (50), aunque los mecanismos por los que participa en esta regulación no son bien conocidos. Esta acción reguladora de la insulina podría ejercerse a nivel de la neurona GnRH o a nivel de la neurona productora de kisspeptina, aunque estudios experimentales han evidenciado que la anulación de receptores de insulina en estas neuronas induce retardo puberal pero no altera la fertilidad del animal adulto (77, 78).

Este aspecto es particularmente interesante en relación con el inicio de la pubertad, de cuya variabilidad el 20 a 50 % ha sido relacionado con factores ambientales o metabólicos que regulan la pulsatilidad de GnRH (77).

Estudios experimentales han demostrado que la neurona GnRH es sensible a la concentración de glucosa en su entorno y que esta sensibilidad juega un papel en la regulación de la actividad de la neurona, vía AMPK (5' adenosine monophosphate-activated protein kinase) (79).

SISTEMA OREXINA

Las orexinas, también conocidas como hipocretinas fueron descritas en 1998 como consecuencia de una investigación sobre péptidos reguladores desconocidos del hipotálamo (80).

El sistema orexina está formado por dos neuropéptidos estructuralmente próximos, orexina A y orexina B que se producen a partir de un precursor común, pre-proorexina, péptido de 130 aminoácidos (81) y dos receptores, el “orexin receptor 1” (OXR1) y el tipo 2, OXR2 (82).

El RNAm de orexina, que se acumula, sobre todo después de la semana postnatal 3 y en el ratón es un producto de un gen situado en el cromosoma 11, se limita a los cuerpos neuronales de las células del hipotálamo dorsal y lateral. Su producto es contenido en vesículas secretoras en las fibras que se proyectan en el hipotálamo y a otras áreas del cerebro (81). Este gen se localiza en el cromosoma 17 en la especie humana

Orexinas/hipocretinas son peptidos recientemente descubiertos sintetizados por neuronas localizadas en el hipotálamo posterolateral. Orexina A es un péptido formado por 33 aminoácidos con 2 puentes disulfuro; orexina B es un péptido linear de 28 aminoácidos. Son activos sobre el receptor OxR1, selectivo para orexina A, y OxR2 que liga a ambas orexinas (83). La estructura de las orexinas y sus receptores se conservan a través de la escala animal. Orexina A estimula la ingesta y el consumo de energía. Están también implicadas en la regulación de la función hipotálamo-hipofisaria y en el control del sueño y del sistema cardiovascular. Juegan un papel en la patogenia de la narcolepsia y sus niveles son indetectables en los pacientes que la padecen (84).

El papel del sistema orexigénico es el de una relación integradora entre funciones vitales (reproducción, ingesta, vigilia) y el reloj interno biológico (84, 85).

Datos experimentales indican que las orexinas están implicadas en la regulación de las hormonas adenohipofisarias (LH, FSH, GH, ACTH, PRL y TSH), de forma que modula los ejes endocrinos. Pueden así servir como una señal que relaciona el estado metabólico con el control endocrino de sueño, vigilia y reproducción (83).

Basado en la observación de las múltiples funciones que el sistema orexinérgico desarrolla y en las respuestas ocasionalmente paradójicas que ocasiona su activación, ha sido afirmado que este sistema coordina y mantiene comportamientos de supervivencia y procesos relacionados con la misma, desarrollándose una “Teoría unificada de supervivencia hipocretinérgica” (sic) (86).

Backholer y cols afirmaron que la melanocortina es un regulador positivo del sistema neuroendocrino reproductor y lo atribuyeron a la posible activación de las células kisspeptina del área preóptica anterior y/o de las células orexigénicas del hipotálamo dorsomedial (87).

Las orexinas estimulan la producción de LH o la inhiben (ratas castradas), en dependencia del contexto esteroideo. Esto es posible porque existe una base neuroanatómica que facilita esta función: fibras de las neuronas orexigénicas contactan con los somas de las neuronas GnRH, que expresan OxR1. Además, existe evidencia de que la estimulación del receptor Y4 de NPY, presente en las células productoras de orexina, estimula la liberación de LH. Las células orexigénicas expresan receptores Y4; la estimulación de Y4 estimula la liberación de LH pero lo hace indirectamente a través de las células orexigénicas y los receptores OX-R1 de las células GnRH (88).

Han sido demostradas relaciones entre balance energético y función reproductora, de forma que abundantes recursos energéticos favorecen la reproducción mientras que escasa disponibilidad de recursos inhibe la reproducción. GnRH y orexina son péptidos hipotalámicos que, respectivamente, cumplen funciones críticas en la regulación de la conducta reproductiva y el apetito. Hoskins y cols evidenciaron experimentalmente que GnRH presenta acción anorexigénica y que orexina inhibe el comportamiento reproductivo en peces (Carassius auratus), concluyendo que existe un control coordinado de alimentación y reproducción a través de GnRH y orexina (89).

La lactancia constituye un importante modelo fisiológico de integración funcional del balance energético y la reproducción, caracterizado por la participación de múltiples sistemas que contribuyen a la hiperfagia crónica propia del periodo de lactancia: 1) supresión de hormonas metabólicas como leptina e insulina, 2) activación de sistemas orexigénicos, NPY, AgRP y orexina, 3) supresión de los sistemas anorexígenos, como POMC y CART y 4) supresión de la actividad Kisspeptina/GnRH (90).

GALANINA Y GALP

Galanina es un neuropéptido codificado por el gen GAL (91) que se expresa ampliamente en el cerebro, la médula espinal y el aparato gastrointestinal. La familia de péptidos de galanina incluye ésta, galanin-message- associated peptide (GMAP), que deriva del mismo precursor, galanine-like peptide (GALP) (codificado por un gen distinto) y alarin, codificado por una variante del gen GALP. Han sido descritos 3 receptores GalR1, GalR2 y GalR3, del tipo de los asociados a proteína G (92). Los receptores GALR2 se expresan exclusivamente en el hipotálamo y la adenohipófisis (93).

GALP es producido en el núcleo arcuato con proyecciones al núcleo paraventricular y establece conexiones con las neuronas GNRH. Por otra parte, las neuronas GALP expresan receptores a leptina (94) y responden a la misma incrementando la expresión de GALP RNAm. La administración de GALP activa las neuronas GnRH y aumenta los niveles de LH circulante (95). Constituye así una conexión entre el tejido adiposo y la secreción de gonadotropinas.