Esterilidad Idiopática: “eficacia de la inseminación artificial y factores que se asocian con el mejor pronóstico para lograr gestación evolutiva”

INTRODUCCIÓN

Aproximadamente un 10% de parejas que buscan embarazo no podrán conseguirlo de forma espontánea tras un año de relaciones sexuales frecuentes y sin protección (1). En el 15-30% de estas parejas el estudio básico de esterilidad no identificará ninguna causa (2,3). El estudio básico de esterilidad pudiera pasar por alto anomalías o defectos sutiles, debido a que los métodos diagnósticos usados puedan ser imperfectos o incompletos por lo que algunos autores han sugerido que se utilice la denominación esterilidad de origen no diagnosticado (4), no obstante, se acepta que la etiología de la Esterilidad Idiopática (EI) puede ser heterogénea: alteraciones endocrinológicas, inmunológicas, genéticas, etc (5).

El algoritmo terapéutico en estas parejas es empírico, pues no sabemos realmente dónde está el problema (3). Entre las opciones terapéuticas se han incluido desde coitos dirigidos a técnicas de reproducción asistida más complejas como la Fecundación in Vitro. La estimulación ovárica asociada a la inseminación intrauterina (IAC) aumenta en 5 veces la fecundabilidad en estas parejas (6-7). En estas mujeres con ciclos menstruales normales, la estimulación ovárica puede resolver defectos ovulatorios subclínicos y pasados por alto por los tests diagnósticos que tenemos al uso, pudiendo ofrecer además un mayor número de ovocitos para fertilizar. De la misma forma, introducir semen capacitado en la cavidad uterina puede incrementar la concentración de espermatozoides móviles disponibles para fertilizar los ovocitos maduros (8-9). Una reciente revisión de la Cochrane confirmó que la inseminación intrauterina unida a la estimulación ovárica incrementaba la tasa de recién nacido vivo en comparación con la inseminación sola (7-8). El número recomendable de ciclos de estimulación ovárica asociada a inseminación intrauterina que se deben realizar, así como las tasas de éxito de esta técnica referidas en los diferentes estudios, son variables (9-10). La tasa de concepción, tanto de forma espontánea como con tratamiento, se ha relacionado estrechamente con la edad de la mujer, la duración de la esterilidad y otros factores como el tabaco, índice de masa corporal (IMC) e ingestión de cafeína y alcohol (5-10).

El objetivo principal de nuestro estudio era conocer la tasa de gestación evolutiva y de recién nacido vivo por ciclo de inseminación intrauterina y las tasas acumuladas por paciente, e investigar su relación con variables potencialmente influyentes en el éxito de la técnica como el tipo de esterilidad: primaria o secundaria, el tiempo de evolución de esterilidad, la edad de la mujer, IMC, el número de ciclos de tratamiento, la existencia de hijo vivo previo en común en la pareja o de hijo anterior con otras parejas.

Objetivos secundarios eran conocer la incidencia de gestación espontánea en nuestra población y delimitar el perfil de la parejas con mejor pronóstico para conseguir una gestación evolutiva sin necesidad de recurrir a técnicas de reproducción más complejas como la Fecundación in Vitro.

MATERIAL Y MÉTODO

Pacientes y protocolo de estudio

Se realiza un estudio descriptivo de seguimiento sobre los resultados reproductivos en 272 parejas diagnosticadas de EI, que fueron atendidas en la unidad de Reproducción Humana del hospital Universitario Materno Infantil de Las Palmas de Gran Canaria, entre Enero de 2003 y Diciembre de 2007. Los resultados reproductivos de estas parejas se han seguido hasta Octubre de 2009 con el fin de poder recoger los embarazos espontáneos que ocurrieron en nuestra población de estudio. El periodo de seguimiento ha tenido una duración mínima de 22 meses y máxima de 6 años y 10 meses.

Los criterios de inclusión para el estudio fueron: un año de relaciones sexuales frecuentes, sin protección y sin conseguir gestación espontánea, perfil hormonal ovárico en fase folicular temprana normal, ciclos menstruales regulares, permeabilidad tubárica bilateral constatada mediante HSG y/o laparoscopia y 2 muestras se semen ajustadas a parámetros de normalidad según criterios de la OMS. De forma rutinaria no hacemos determinación de progesterona en fase lútea media.

Se excluyeron: pacientes con cirugía ovárica previa, endometriosis diagnosticada, pacientes con ciclos menstruales irregulares, aunque no presentaran patrón menstrual de oligomenorrea, obstrucción tubárica unilateral, análisis seminal no ajustado a criterios de normalidad de la OMS.

Preparación del semen

Las muestras seminales se recogieron por masturbación después de 3-5 días de abstinencia sexual. Después de 30-60 minutos de exposición a temperatura de 37º C para conseguir la licuefacción del semen, cada muestra fue analizada siguiendo los criterios de la OMS. Se realizó técnica de swim-up o gradientes de densidad para preparar las muestras seminales.

Estimulación ovárica y técnica de inseminación

Las pacientes fueron tratadas con 50-75 UI de FSH rec/ día (Gonal-F® SERONO-ESPAÑA S.A o Puregón® ORGANON-ESPAÑA S.A) empezando dentro de los primeros 5 días del ciclo, tras comprobar con ecografía el reposo ovárico. La respuesta ovárica se evaluó con ecografía transvaginal a partir del 4º día de estimulación. La dosis de gonadotrofinas y los controles de la respuesta al tratamiento fueron ajustados para cada paciente de forma individual de acuerdo a esta respuesta. La ovulación se indujo con HCG-recombinante (Ovitrelle® 250 micro gramos / 0,5 ml -SERONO ESPAÑA) cuando se observó al menos un folículo > de 16 mm. Como se utilizaron bajas dosis de gonadotrofinas, no se monitorizaron sistemáticamente los niveles de estradiol. En aquellos casos en los que con ecografía transvaginal se detectaron más de 3 folículos mayores de 14 mm o se detectó estradiol sérico mayor de 1000 pg/ml, el ciclo fue cancelado para evitar complicaciones como el embarazo múltiple y/o síndrome de hiperestimulación ovárica.

La inseminación artificial fue realizada a las 36-40 horas aproximadamente tras la administración de la HCG-rec. El semen se depositó en útero utilizando un catéter desechable Gynétics® (Medical Products N.V. Hamont-Achel Belgium). El volumen inseminado fue de 0,4 ml. Tras la inseminación las pacientes permanecieron en reposo un mínimo de 10 minutos y se les recomendó soporte de fase lútea con progesterona micronizada 200 mg / 24 horas durante 12 días vía vaginal.

Las gestaciones se diagnosticaron mediante test de embarazo en orina a partir de 2 semanas de haber realizado la IAC. Los embarazos bioquímicos no se han tenido en cuenta. Las gestaciones clínicas se confirmaron con ecografía transvaginal a las 7 semanas de amenorrea. Se definió gestación clínica como la presencia de saco gestacional en la ecografía transvaginal o por confirmación histológica de productos de la concepción en las pacientes que abortaron. Se definió gestación evolutiva como la que continuó más allá de la 12 semana de amenorrea y recién nacido vivo como aquel recién nacido que vivió al menos una semana tras el nacimiento.

Para el análisis estadístico se utilizó el programa SPSS versión 17.0 para Windows (SPSS INC., Chicago, IL, USA). Los datos son expresados como medias +- SD o como porcentaje. Se han comparado la media de edad de las pacientes en primera visita, la media de duración de la esterilidad, tipo de esterilidad, número de ciclos de IAC, la media del IMC, la existencia de hijo vivo previo en común en la pareja actual o de hijo vivo anterior con otras parejas, entre las pacientes que consiguieron gestación evolutiva y/o RN vivo con el programa de IAC y las que no. Por último agrupamos a las mujeres gestantes de forma espontánea con las gestantes del programa de IAC bajo el epígrafe: parejas con mejor pronóstico para conseguir gestación evolutiva, pues ninguna de ellas tuvo que recurrir a la Fecundación in Vitro y en este subgrupo también se analizaron las variables anteriormente enumeradas y se comparó con las pacientes que con la misma condición, es decir, no haber entrado en programa de Fecundación in Vitro, no se quedaron embarazadas. Para el análisis de las variables cualitativas se ha utilizado la prueba de chi-cuadrado, y la prueba t de Student para las variables cuantitativas. También se realizó análisis de regresión logística multivariable por pasos hacia delante, usando el estadístico Z de Wald para estudiar la influencia de las diferentes variables en la tasa de gestación evolutiva y en la de RN vivo. Un valor de P<0.05 fue considerado estadísticamente significativo.

RESULTADOS

Un total de 272 parejas cumplieron los criterios de inclusión de nuestro estudio; 81,61% (n=222) consultaron por esterilidad primaria y el 18,38% (n=50) de las parejas consultaron por esterilidad secundaria. La media de edad en ambos grupos fue inferior a 35 años. El tiempo medio de evolución de la esterilidad fue inferior a 3 años en ambos tipos de esterilidad, siendo ligeramente superior en las parejas con esterilidad primaria. El IMC fue similar para ambos grupos (Tablas 1 y 2).

De las 272 parejas inicialmente incluidas en el estudio, descontando las que pasaron a programa de FIV directamente por ser la mujer mayor de 38 años y las que abandonaron tras llegar al diagnóstico sin hacer ningún tratamiento, quedaron 222 parejas que aceptaron entrar en programa de Inseminación Artificial (IAC); de éstas 182 (81,98%) consultaban por esterilidad primaria y 40 (18,01%) por esterilidad secundaria. Mientras esperaban iniciar su 1º ciclo de IAC, 13 de estas parejas consiguieron gestación espontánea, por lo que finalmente quedaron 209 pacientes que realizaron un total de 697 ciclos de IAC (Fig. 1). No se incluyen en este número los ciclos cancelados antes de la realización de la inseminación intrauterina. El número medio de ciclos de IAC realizados por paciente fue de 3,33. Realizaron sólo un ciclo de tratamiento 24 pacientes, 31 realizaron sólo 2 ciclos, 44 realizaron 3 ciclos de tratamiento, 76 realizaron 4 ciclos, 28 realizaron 5 ciclos de tratamiento y 6 realizaron 6 ciclos.

Se consiguió gestación clínica en 53 de los 697 ciclos, lo que nos da una tasa de gestación clínica / ciclo de inseminación artificial intrauterina de 7,60%. La tasa de abortos en el programa de IAC fue de 16,9% (9 casos), hubo una incidencia de gestación ectópica de 1,8% (1 caso) y 43 casos evolucionaron hasta el término con RN vivo. La tasa de gestación evolutiva y la de RN vivo por ciclo de IAC fue idéntica: 6,16% y la tasa de gestación evolutiva y la de RN vivo por paciente con el programa de IAC coincidió también, y fue de: 20,57%. Hubo 21 pacientes (10,04%) que se quedaron embarazadas de forma espontánea entre un ciclo de IAC y el siguiente. Si consideramos que estas gestaciones espontáneas también pudieron deberse a un efecto beneficioso de la estimulación ovárica, la tasa de gestación clínica evolutiva por paciente del programa de IAC fue de 30,61%. Todas estas gestaciones terminaron con RN vivo, por lo que la tasa de RN vivo por paciente fue de 30,61%.

Del total de gestaciones evolutivas conseguidas con IAC, el 4,65% (n=2) fueron gemelares y el 95,34% (n=41) fueron gestaciones únicas. No hubo gestaciones múltiples de más de 2 fetos. El 100% (n=21) de las gestaciones espontáneas ocurridas dentro del programa de IAC fueron simples y terminaron con RN vivo.

En el análisis univariante la esterilidad secundaria y la existencia de hijo vivo previo en común en la pareja, se asociaron de forma estadísticamente significativa con el resultado de gestación evolutiva tras IAC (Tabla 3). Con el análisis de regresión logística multivariable, observamos que la probabilidad de gestación era menor en las pacientes que se realizaron mayor número de ciclos de IAC (OR 0,57 95% IC 0,42-0,77).

En nuestra población de estudio hubo un total de 61 (22,42%) gestaciones espontáneas: 25 antes de realizar tratamiento, 21 entre un ciclo de IAC y el siguiente y 15 después que la pareja completó o bien abandonó el programa de IAC. Si unimos estas 61 gestaciones espontáneas a las 43 gestaciones evolutivas conseguidas con algún ciclo de IAC, podremos decir que el 38,23% (n=104) de nuestras pacientes lograron una gestación evolutiva sin haber necesitado recurrir a la técnica de Fecundación in Vitro. Para este subgrupo que denominamos parejas con mejor pronóstico para conseguir gestación evolutiva, analizamos la relación de diferentes variables con el resultado de gestación evolutiva. En el análisis univariante, la esterilidad secundaria, tener hijo vivo previo en común con la actual pareja y la menor duración de la esterilidad se asociaron de forma estadísticamente significativa con la gestación evolutiva (Tabla 4). Con el análisis de regresión logística multivariable, se asociaron con mayor probabilidad de conseguir gestación evolutiva: la edad más joven, menor tiempo de evolución de la esterilidad y tener hijo vivo previo en común con la actual pareja (Tabla 5).

DISCUSIÓN

La combinación de estimulación ovárica con inseminación artificial intrauterina es propuesta por parte de la mayoría de autores como el primer paso para tratar la esterilidad de diferentes etiologías, entre ellas la EI (11-14), por ser un procedimiento más sencillo y barato que otras técnicas más invasivas como la Fecundación in Vitro. Su coste es hasta 4 veces menor que el de ésta última (15-16) y se asocia a una menor tasa de complicaciones y de embarazo múltiple. Las tasas de gestación referidas con esta técnica en los diferentes estudios son variables, desde menos del 10% por ciclo hasta más de un 25% (11, 12, 17-19). Además muchos trabajos sólo expresan sus resultados como tasa de gestación clínica, que no es un estándar de éxito tan fidedigno en Reproducción Asistida como la tasa de gestación evolutiva y sobre todo como la tasa de RN vivo. En nuestro estudio la tasa de gestación clínica fue de 7,60% por ciclo, menor que la referida por otros autores (20, 21); la razón de esta diferencia puede estar en el tipo de estimulación ovárica utilizada. En todos los casos hemos utilizado una pauta de estimulación ovárica suave, con bajas dosis de gonadotrofinas, consiguiendo que la mayoría de los ciclos fueran uni o bifoliculares, siguiendo por tanto un criterio contrario al de los autores que proponen que en las EI se deben utilizar pautas de estimulación ovárica más intensas con el objetivo de conseguir la selección de más de un folículo (11).

Con nuestra pauta de estimulación sólo hubo un 4,65% de gestaciones gemelares y no tuvimos ninguna gestación múltiple de más de dos fetos. En otros estudios que refieren mayores tasas de gestación por ciclo de IAC que nosotros también se describe mayor número de gestaciones múltiples. Algunos trabajos refieren tasas de múltiples de 29 y 30% (12, 19), otros (20) hasta un 4,1% de gestaciones de más de 2 fetos. Creemos que aunque las gestaciones gemelares tengan unos resultados perinatales aceptables y puedan ser bien aceptadas por la mayoría de la parejas, no ocurre lo mismo con las gestaciones de más de dos fetos, que conllevan un alto riesgo tanto para la gestación como para la mujer y ocasionan una grave alteración del entorno familiar y socioeconómico de las parejas afectadas, así como un incremento notable del gasto sanitario, por lo que se debe perseguir su erradicación dentro de cualquier programa de tratamiento en Reproducción Asistida.

En nuestra población de estudio, las tasas de gestación evolutiva y la de RN por ciclo de inseminación artificial fueron coincidentes en 6,16% y la tasas acumuladas de gestación evolutiva y de RN vivo por paciente también fueron coincidentes en 20,57%. Estas tasas son similares a las que publican otros autores (17, 19, 20), a pesar de que nosotros tuvimos una menor tasa de gestación clínica por ciclo de inseminación intrauterina. Esto se puede explicar porque la incidencia de aborto en nuestra población, próxima a la de la población general, fue la mitad que la referida por otros autores (12, 19, 20).

El promedio de ciclos realizados por nuestras pacientes (3, 33) fue ligeramente superior al referido en otros estudios (20, 21). Las recomendaciones sobre el número óptimo de ciclos de estimulación ovárica asociada a inseminación intrauterina, varía según las diferentes publicaciones (22), aunque la mayoría de autores recomienda no continuar más allá de 3-4 ciclos (9, 21). Nosotros encontramos que el 90,67% de los embarazos se consiguió con los 4 primeros ciclos. En los 2 primeros ciclos se consiguió el 53,48% de las gestaciones, hacer un 3º ciclo aumentó este porcentaje a 72,09%, un 4% ciclo lo aumentó hasta el 90,67%, el 5ª ciclo y el 6º ciclo juntos, aportaron menos de un 10% del total de las gestaciones. Con el análisis de regresión logística multivariable encontramos que el número de inseminaciones estaba relacionado de forma estadísticamente significativa con el éxito de la técnica; a mayor número de ciclos menor era la probabilidad de gestación evolutiva.

La edad de la mujer se ha destacado como factor determinante en el éxito de la IAC en muchos trabajos (23-25) pero en otros no (11, 20, 26). Nosotros no hemos encontrado que la edad de la mujer haya sido un factor influyente en el éxito de la inseminación intrauterina, pero hemos de poner en consideración que las mujeres de nuestro estudio tenían una edad promedio joven (<35 años) y no hemos tratado a mujeres mayores de 40 años, que es donde podría ser más evidente el impacto negativo de la edad sobre los resultados.

En nuestro estudio tampoco encontramos que la duración de la esterilidad haya influido de forma estadísticamente significativa en el éxito de la inseminación artificial. Este hallazgo podría ser explicado porque el promedio de duración de la esterilidad para nuestras pacientes fue inferior a 3 años, mientras que en otros estudios en donde sí encuentran influencia de este factor en sus resultados, refieren un promedio de duración de la esterilidad superior a 4 años generalmente (20).

Sobre el tipo de esterilidad, encontramos que la esterilidad secundaria favoreció el resultado de gestación evolutiva conseguida con ciclo de inseminación intrauterina.

Muchas de las pacientes que consultan por EI no son estériles sino subfértiles (9) y eso ha quedado reflejado en nuestro estudio. El 22,42% de nuestras pacientes se quedó gestante de forma espontánea. Este hecho probablemente se haya visto favorecido porque la edad media de nuestras pacientes es joven (< 35 años), el promedio de evolución de la esterilidad es menor de 3 años, ambos factores que se han señalado en otros trabajos como favorecedores de la gestación (9, 21) y a lo que se añade el amplio periodo de seguimiento que caracteriza a nuestro estudio.

Opinamos que una información interesante para las parejas con EI, es el número de ellas que podrán conseguir gestación evolutiva sin necesidad de recurrir a FIV, técnica que conlleva un tratamiento más agresivo para la paciente, mayor alteración de su vida familiar y laboral, mayor riesgo para su salud y mayor riesgo de embarazo múltiple (siempre que no se tomen medidas tan efectivas como han sido tomadas en la serie de inseminaciones estudiada), por lo que algunas parejas pueden mostrarse reticentes a aceptar este tipo de tratamiento. En este subgrupo, que denominamos en nuestro estudio parejas con mejor pronóstico para conseguir gestación evolutiva, la menor duración de la esterilidad, la esterilidad secundaria, tener hijo vivo previo en común con la pareja actual, son factores que se relacionaron positivamente con el resultado de gestación evolutiva. Con el análisis de regresión logística también la edad más joven de la mujer se asoció de forma estadísticamente significativa con la gestación evolutiva.

Nuestro estudio tiene algunas características que le confieren fortaleza, entre ellas el que todas las pacientes dentro del programa de IAC fueron tratadas con el mismo protocolo de estimulación ovárica y la misma técnica de inseminación intrauterinas y que hemos podido documentar la evolución de las gestaciones por lo que podemos expresar nuestros resultados como tasa de gestación evolutiva y tasa de RN vivo, dato especialmente relevante para las pacientes. Además, el largo periodo de seguimiento nos ha permitido conocer la incidencia real de gestación espontánea en nuestra población.

Podría criticarse la no determinación de Progesterona en 2º fase dentro del estudio inicial de la pareja. De forma rutinaria no incluimos esta determinación como parte del estudio básico de esterilidad, con el ánimo de simplificar este último y basándonos en el razonamiento de que una mujer con menstruaciones cada 24-35 días ovula regularmente, salvo casos excepcionales, pues los ciclos regulares son un marcador altamente preciso de ovulación y es muy pequeño el número de pacientes eumenorreicas con niveles anovulatorios de progesterona (27).

CONCLUSIONES

El mejor tratamiento es el que se basa en las características individuales de cada paciente tales como edad, tiempo de evolución de la esterilidad, tipo de esterilidad, hijos anteriores, pues hay características que se asocian con una mayor probabilidad para lograr gestación evolutiva tanto de forma espontánea como con ciclos de inseminación artificial: mujer joven, esterilidad secundaria, menor tiempo de duración de la esterilidad.

Es importante proporcionar información a estas parejas acerca de las posibilidades de gestación espontánea y con las diferentes técnicas de reproducción asistida (TRA), así como de los diferentes costes y posibles complicaciones asociados a las diferentes opciones terapéuticas.

A la hora de evaluar la eficacia de la inseminación artificial es importante analizar las tasas de gestación evolutiva y de RN vivo tanto por ciclo como las acumuladas por paciente. Estos datos son estándares más fidedignos de éxito en Reproducción Asistida que la tasa de gestación clínica por ciclo.

El numero de ciclos de estimulación ovárica asociada a inseminación intrauterina no debe ser superior a 4 en las parejas con EI.

Aunque la estimulación más agresiva pueda reportar mayor tasa de gestación por ciclo, también conlleva un mayor riesgo de embarazo múltiple y podría mermar alguna de las principales ventajas de la IAC frente a la FIV: menor riesgo de gestación múltiple y el menor coste de la técnica.