Gravidez ectópica tubária: Diagnóstico, abordagem terapêutica e impacto na fertilidade  - Revisão

A gravidez ectópica (GE) corresponde a qualquer gravidez em que a implantação ocorre fora da cavidade uterina (1). A localização mais comum, correspondendo a 97%, é ao nível das trompas de Falópio, nomeadamente na região ampular (75-80%), ístmo (10%), fímbrias (5%) e região intersticial (2-4%) (2). Numa minoria dos casos a implantação faz-se na parede uterina mas fora da cavidade, o que inclui as gravidezes intersticial, cervical e da cicatriz de cesariana.

 

INCIDÊNCIA E MORTALIDADE

A GE corresponde a cerca de 2% das gravidezes (3). Grande parte da importância clínica da GE deve-se ao facto de ser a principal causa de morte materna no primeiro trimestre de gravidez nos países desenvolvidos (4). Apesar das dificuldades em determinar rigorosamente a incidência da GE (5), estima-se que, após um aumento acentuado durante o período 1970-1992 (de 4,5 para 19,7 por 1000 gravidezes) (6), os valores se tenham mantido estáveis (6). O aumento verificado no fim do último século fica a dever-se a avanços técnicos, responsáveis pelo diagnóstico de GE que poderiam resolver espontaneamente, e a alterações na incidência de factores de risco (3). Porém, nas últimas décadas a mortalidade associada à GE tem progressivamente diminuído, principalmente devido a uma maior acuidade diagnóstica e à crescente sensibilização da comunidade médica e população em geral. A mortalidade é superior nas mulheres de raça negra e com idade superior a 35 anos e fica a dever-se a hemorragia, choque e insuficiência renal (7).

As formas raras de GE (intersticial, cervical, cicatriz uterina, ovárica e abdominal), apesar de menos prevalentes, estão associadas a uma morbilidade e mortalidade significativamente superior, uma vez que o seu diagnóstico é mais difícil, têm tendência a manifestar-se em estádios mais avançados da gravidez, muitas das vezes já após rotura. A gravidez intersticial em particular é responsável por um quinto das mortes atribuídas à GE (1).

 

ETIOLOGIA E FACTORES DE RISCO

Os mecanismos subjacentes à GE incluem a retenção do embrião na trompa secundária a alterações do transporte embrio-tubário, e a alteração do ambiente tubário que promove uma implantação precoce. Apesar da etiologia primária da GE ser difícil da estudar, as evidências mais actuais sugerem que os mecanismos anteriormente descritos resultam de uma disfunção tubária à qual está subjacente um processo inflamatório que não só compromete a contractilidade e actividade ciliar tubária como induz sinais pró-implantatórios que tornam o ambiente tubário virtualmente adequado para a implantação (8).

O denominador comum na patogénese da GE é a trompa da Falópio. Os factores que têm uma associação mais forte com esta entidade são episódios prévios de GE (OR 2,98-16,04) (9), cirurgia tubária, patologia tubária conhecida e exposição intra-uterina a dietilstilbestrol. Conferem médio risco antecedentes de infecção genital (DIP, C. trachomatis, N. gonorrhoea), infertilidade e múltiplos parceiros sexuais. Estão associados a um baixo risco cirurgia abdomino-pélvica anterior, tabagismo (altera motilidade tubária) (9), duches vaginais e início precoce da vida sexual (10).

Todos os métodos contraceptivos, ao diminuírem o número de gravidezes, diminuem o risco de GE (11). No entanto, em caso de falha do método, o risco de GE é particularmente elevado em mulheres que utilizam DIU ou que tenham laqueado as trompas (OR 9,3, 95% IC 4,9-18) (1).

A GE é um conhecido risco associado às técnicas de Procriação Medicamente Assistida (PMA), com uma incidência superior à da população geral (2.1-8.6%) (12). Apesar dos estudos neste âmbito serem escassos e na sua maioria com amostras de dimensões reduzidas parecem ser pontos chave na relação entre GE e PMA as diferenças do milieu hormonal (alteração do peristaltismo da trompa, transporte embrionário e relaxamento uterino), características da mulher infértil, aspectos técnicos da PMA e o potencial implantatório do embrião (13).

Entre as diferentes causas de infertilidade, o factor tubário é aquele que tem demonstrado associação mais forte com a ocorrência de GE (14, 15). Esta relação traduz-se também na diminuição significativa de GE quando é utilizada doação de ovócitos (diminuição da reserva ovárica como principal causa de infertilidade e menor prevalência de patologia tubária) (16).

Condicionalismos das técnicas de PMA podem alterar o risco de GE nesta população. Clayton et al verificaram um aumento significativo do risco de GE após ZIFT (zygote intrafallopian transfer) em relação com ciclos de Fertilização in-vitro (FIV), observação esta limitada pela pequena dimensão da amostra (17). Maiores volumes de transferência (18), transferências no terço-superior do útero (19) e a transferência de embriões congelados (14, 20, 21) foram também relacionados com o risco de GE na PMA. O potencial implantatório dos embriões (embrião Vs blastocisto e presença de embriões excedentários para criopreservação) pode ser também importante, principalmente quando se transferem apenas um ou dois embriões. Nestes casos o risco de GE é significativamente mais baixo quando são transferidos embriões com elevado potencial implantatório (16).

 

DIAGNÓSTICO

Apresentação clínica

A GE é geralmente diagnosticada no primeiro trimestre de gravidez, sendo a idade gestacional mais comum entre as seis e as oito semanas (22).

Apesar da tríade clássica do diagnóstico de GE incluir amenorreia, dor abdominal e hemorragia vaginal, a apresentação clínica varia com o estádio da doença. Se houver rotura da trompa a doente pode apresenta-se com sinais de choque, incluindo hipotensão, taquicardia e defesa abdominal. Nestes casos é uma emergência cirúrgica e devem ser tratados de forma diligente. No entanto a maioria das GE apresenta-se antes da rotura. Nestes casos a grávida pode estar assintomática ou apresentar sintomatologia inespecífica que inclui dor abdominal (97%) e hemorragia vaginal (79%) geralmente intermitente e ligeira, inferior a uma menstruação normal, resultante da disfunção decidual (23).

Actualmente o diagnóstico de GE na grávida hemodinamicamente estável e com um quadro clínico suspeito assenta na ecografia transvaginal associada ou não a doseamentos séricos da subunidade ß da gonadotrofina coriónica humana (ßhCG) (1).

 

Ecografia

O primeiro exame na avaliação de uma mulher com suspeita de GE é a ecografia transvaginal (ETV) (1). cuja importância se deve à sua elevada sensibilidade (75-98%), especificidade (99.9%) e elevado valor predictivo negativo (100%) (24). O diagnóstico precoce de GE contribui para a diminuição da mortalidade associada à GE (25, 26).

Apesar da identificação de uma gravidez intra-uterina excluir GE na maioria dos doentes (27), a avaliação anexial deve ser cuidadosa uma vez que a taxa de gravidezes heterotópicas varia de 1:2100 a 1:30000, podendo atingir os 2,9% nos casos de procriação medicamente assistida (28, 29). Além disso pequenas colecções de líquido podem acumular-se a nível intra-cavitário, simulando uma gravidez intra-uterina (pseudossaco). Estas imagens traduzem acumulação de sangue na cavidade endometrial, o que pode ocorrer tanto nas gravidezes normais como nas ectópicas. Os pseudossacos têm apenas uma camada de revestimento (reacção decidual), ao contrário do sinal decidual duplo da gravidez intra-uterina precoce (2).

Diferentes achados ecográficos anexiais podem ser sinónimo de GE: a) saco gestacional com embrião com actividade cardíaca; b) saco gestacional com embrião, sem actividade cardíaca; c) massa com anel híperecogénico em torno de um saco gestacional; d) massa anexial não homogénea. Mais de metade das GE traduzem-se ecograficamente por uma massa anexial não homogénea (57,9%), sendo que em 13,2% identifica-se embrião, na sua maioria com actividade cardíaca (26).

A GE pode estar associada à presença de hemoperitoneu, o qual pode ser o único achado ecográfico. O valor preditivo positivo deste sinal pode atingir os 86-93% (30). O hemoperitoneu alerta para a hipótese de rotura tubaria, mas pode ser apenas o resultado de um processo exsudativo transtubário (31).

Ecograficamente a massa anexial que corresponde à GE faz diagnóstico diferencial com um corpo lúteo hemorrágico, o qual em caso de rotura pode provocar hemoperitoneu. Geralmente o corpo lúteo hemorrágico tem uma parede menos ecogénica em relação com a GE. De salientar que 70-85% das GE são ipsilaterais em relação ao corpo lúteo (32). Outros diagnósticos diferenciais incluem doença inflamatória pélvica, fibromiomas pediculados, quistos anexiais, torção do ovário.

Actualmente ainda não existem evidências que apoiem a implementação de programas de rastreio de GE em grávidas assintomáticas (24, 26).

 

Doseamento sérico da βhCG

O doseamento sérico da βhCG permite primeiro que tudo fazer o diagnóstico de gravidez. Esta hormona é detectável no plasma de uma mulher grávida a partir do oitavo dia após a ovulação, momento em que ocorre a implantação (33), e muito antes de qualquer imagem ecográfica ser visível. Apesar das variações inter-laboratoriais, considera-se que o valor de βhCG a partir do qual um saco gestacional deve ser visualizado, numa ecografia endovaginal, varia entre 1500 e 2000 mUI/mL (zona discriminatória) (34). Condicionalismos técnicos, presença de fibromiomas uterinos ou DIU’s, hemorragia e gravidez múltipla podem atrasar a identificação ecográfica de gravidez intra-uterina (35, 36).

Isoladamente, este doseamento pouco contribui para o diagnóstico de GE. É a avaliação seriada desta hormona que vai permitir distinguir gravidez intra-uterina de GE e de aborto espontâneo.

Em 99% das gravidezes intra-uterinas potencialmente viáveis a βhCG aumenta 53% em 48h, pelo que o aumento mínimo de βhCG considerado normal corresponde a 53% em dois dias (37). Nos abortos espontâneos com βhCG inicial >1000mUI/mL é previsível uma diminuição de 28% em 48 horas (38).

A GE distingue-se pelo facto de, em 71% dos casos,  quer os aumentos, quer as diminuições da βhCG ficarem fora dos limites previamente apresentados (variação mais lenta da βhCG). No entanto é fundamental não esquecer que em cerca de um terço das GE o aumento da βhCG em 48 horas faz-se dentro dos parâmetros normais.

Assim, nas doentes com gravidez em local indeterminado a vigilância seriada da βhCG deve ser mantida até confirmação ecográfica inequívoca da localização da gravidez (38).

 

Doseamento Progesterona

Os doseamentos séricos da progesterona (PRG) podem ajudar a confirmar o diagnóstico de GE (39), nomeadamente a viabilidade da gravidez. Sendo independente da idade gestacional e dos valores de βhCG no primeiro trimestre (22, 29), a PRG pode sugerir gravidez não viável (<5ng/mL) ou viável (>20ng/mL). Na metanalise de Mol et al foram incluídos 26 estudos, tendo-se concluído que níveis baixos de PRG (<5ng/mL) poderão ser utilizados para diagnosticar uma gravidez não evolutiva, mas este limite não permite distinguir entre GE ou gravidez intra-uterina não evolutiva. A maioria das GE apresenta PRG entre 10 e 20ng/mL, pelo que isoladamente, este marcador não é útil na localização da gravidez (40).

 

TRATAMENTO

A melhoria no diagnóstico da GE permitiu a identificação cada vez mais precoce desta entidade, o que provocou uma grande mudança nas opções terapêuticas disponíveis (41). Desta forma a GE passou de uma patologia que inevitavelmente colocava  a vida da mulher em risco e que implicava uma laparotomia emergente, para uma patologia de evolução mais previsível em que é possível cirurgia minimamente invasiva ou até tratamento não cirúrgico.

Actualmente as modalidades terapêuticas disponíveis incluem terapêutica expectante, terapêutica médica e terapêutica cirúrgica.

Terapêutica Expectante

Lund, em 1955, foi o primeiro a aplicar uma atitude expectante no tratamento da GE (42). O principio subjacente a esta abordagem prende-se com o facto de muitas GE precoces serem um processo autolimitado que culmina em aborto tubário ou reabsorção (43).

A opção por terapêutica expectante implica uma criteriosa selecção das doentes e uma vigilância apertada baseado no doseamento seriado da βhCG.

O sucesso da terapêutica expectante varia entre 48 e 100%, de acordo com os critérios de inclusão (44). Possíveis vantagens desta abordagem são evitar os riscos associados à cirurgia (45) e preservar o futuro fértil destas mulheres (permeabilidade tubária confirmada por histerossalpingografia em 93% dos casos) (46, 27).

 

Terapêutica Médica

Os primeiros protocolos para a terapêutica médica da GE surgiram nos anos 80. O metotrexato (MTX) é o fármaco de eleição para tratamento médico da GEU. Tem uma acção antagonista do ácido fólico ao inibir a dihidrofolato reductase, o que provoca uma depleção nos cofactores necessários à síntese de ADN e ARN (48).

O MTX pode ser administrado directamente na trompa (administração local) ou por via intra-muscular (administração sistémica). No primeiro é necessária a visualização ecográfica da GE e experiência técnica significativa. A administração sistémica é mais prática, mais fácil de executar e menos dependente das capacidades técnicas do operador; garante ainda uma abordagem totalmente não invasiva (41).

Inicialmente o MTX sistémico era usado em regime de dosagem múltipla (49). No entanto o protocolo de Stovall (50), publicado em 1991, é actualmente o mais utilizado tanto a nível clínico como de investigação. O autor defende a administração de apenas uma dose de MTX, calculada de acordo com a superfície corporal (50mg/m2). A βhCG deverá ser reavaliada em D4 e D7 pós-MTX, com necessidade de repetir administração se não houver uma diminuição de pelo menos 15%. Deve manter-se monitorização semanal dos valores séricos de βhCG, até se documentar a sua negativação (<5,0mUI/mL), e repetir a administração de MTX caso não se verifique diminuição superior a 15% no intervalo de uma semana. Apesar de conhecido como um protocolo de administração única em 20% dos casos é necessário repetir administração (51). O tempo médio de vigilância é 35 dias. Outros protocolos de monitorização da βhCG têm sido propostos mas necessitam ainda de validação clínica (52).

Comparativamente à administração múltipla, a administração única de MTX revelou igual taxa de sucesso, com as vantagens de estar associado a menos efeitos secundários, esquema de vigilância simplificado, menos custos e melhor aceitação por parte das doentes. A administração de ácido folínico não está indicada (53).

Os efeitos secundários do MTX dependem da dose e duração do tratamento e relacionam-se com a acção do fármaco em tecidos com elevada taxa de replicação celular. Os sintomas mais frequentes são náusea, vómito e estomatite, seguidos de dor abdominal 2-3 dias após a administração e, muito raramente, alopecia e pneumonite (39). A dose deverá ser ajustada à área de superfície corporal (Dose = 50mg/m2). As dosagens frequentemente administradas são baixas e raramente se associam aos efeitos secundários previamente enunciados.

Durante a terapêutica com MTX as doentes devem interromper a toma de suplementos de ácido fólico e anti-inflamatórios não esteroides, evitar a exposição solar e consumo de bebidas alcoólicas e interromper actividade física vigorosa e vida sexual.

Antes do início da terapêutica com MTX deve ser feita uma avaliação laboratorial da função renal, hepática e hematológica (hemograma), e devem ser excluídas potenciais contra-indicações ao tratamento (tabela 1).

 

Terapêutica Cirúrgica

A terapêutica cirúrgica é a abordagem mais antiga no tratamento da GE (55). Nos últimos 40 anos, a técnica cirúrgica (procedimento e via de abordagem), tem sofrido modificações importantes.

Actualmente a abordagem laparoscópica é o gold-standard para tratamento cirúrgico da mulher com GE, pelas vantagens inerentes à laparoscopia nomeadamente o tempo operatório, a perda hemática intra-operatória, o tempo de internamento, a necessidade de analgesia no pós-operatório e o tempo de convalescença serem menores (56). A laparotomia está hoje em dia reservada para os casos de instabilidade hemodinâmica. A escolha da via de abordagem deve tomar sempre em consideração a experiência do cirurgião.

Os procedimentos cirúrgicos realizados no tratamento da GE são a salpingotomia e a salpingectomia. A experiência cirúrgica e a existência ou não de patologia na trompa contralateral são os principais determinantes no procedimento a efectuar. A salpingotomia deve ser o procedimento de escolha em caso de patologia na trompa contralateral e desejo de fertilidade futura. Na ausência de patologia contralateral não há evidência clínica clara que comprove melhores resultados em termos de fertilidade futura na salpingotomia comparativamente à salpingectomia (57).

A persistência de tecido trofoblástico é uma complicação exclusiva do tratamento cirúrgico e deve-se uma remoção incompleta do trofoblasto durante a intervenção. A sua incidência varia entre 5 e 20% (58), é mais frequente na abordagem laparoscópica (41, 59) e nos casos de salpingotomia (57, 60), e parece relacionar-se com o valor inicial de βhCG. A exclusão deste diagnóstico implica a documentação pós-operatória da negativação da βhCG. Em caso de suspeita de persistência de tecido trofoblástico, terapêutica cirúrgica ou médica com MTX podem estar indicadas.

A salpingotomia laparoscópica e a terapêutica médica (protocolo de Stovall) têm taxa de sucesso sobreponível (41, 56).

 

Decisão Terapêutica

Actualmente o único protocolo que auxilia na decisão terapêutica e que engloba as três opções previamente descritas foi elaborado por Hervé Fernandez (61). (Tabela 2). O autor reuniu seis variáveis (idade gestacional, βhCG, PRG, dor abdominal, volume de hemoperitoneu e diâmetro da hematossalpinge) que são pontuadas de 1 a 3, resultando do seu somatório um score ao qual está associada uma modalidade terapêutica. A aplicação deste protocolo está associado a uma taxa de sucesso da terapêutica médica que atinge os 82% (61). A βhCG tem de ser monitorizada até se documentar a sua negativação.

São pontos controversos na decisão terapêutica as GE com βhCG inicial ≥ 5000mUI/ml e aquelas em que se documentam movimentos cardíacos (MC). O valor inicial da βhCG foi a variável que mostra uma correlação mais forte com a taxa de sucesso da terapêutica médica (62, 63). Apesar do valor inicial que define este risco não ser consensual (63, 64), uma βhCG inicial ≥ 5000mUI/ml associa-se a um risco superior de insucesso da terapêutica médica (OR 5,45) (62). Em muitos estudos a presença de MC é considerada um critério de exclusão para terapêutica com MTX (63, 65, 66), no entanto taxas de sucesso de 88% foram descritas em GE com MC (67).

Esta é uma das principais mais-valias do score Fernandez, já que o uso de um score pré-terapêutico permite a terapêutica médica com baixa taxa de insucesso ao mesmo tempo que define uma população em que, independentemente do valor inicial de βhCG ou da presença de MC, pode beneficiar desta abordagem menos invasiva. A utilização de um score multifactorial aumenta a sensibilidade e especificidade na escolha da melhor modalidade terapêutica.

O score de Fernandez só deve ser usado na doente hemodinamicamente estável. Perante instabilidade hemodinâmica a terapêutica cirúrgica atempada é mandatória.

 

Fertilidade Futura

Nos países desenvolvidos os avanços no diagnóstico e tratamento da GE converteu a preocupação pela saúde imediata da doente em preocupações relativas à preservação da sua fertilidade, o que justifica o aparecimento de terapêuticas cada vez mais conservadoras (68).

A meta-análise de Mol et al. concluiu que, relativamente à abordagem cirúrgica (laparotomia vs laparoscopia) não houve diferença relativamente ao número de gravidezes intra-uterinas subsequentes, mas pareceu haver uma tendência, não significativa, para uma menor recorrência de GE no grupo da laparoscopia (56).

Comparando a terapêutica médica (MTX em dose única) com a salpingotomia laparoscópica, não se encontrou diferença estatisticamente significativa relativamente à taxa subsequente de gravidez intra-uterina mas houve uma taxa de recorrência de GE tendencialmente mais baixa nos casos de tratamento médico (56), o que pode ser justificado pela ausência de agressão cirúrgica na trompa (69).

O recente estudo multicêntrico randomizado e controlado DEMETER, comparou as três principais abordagens terapêuticas (tratamento médico, salpingectomia e salpingostomia) em termos de repercussões na fertilidade futura e concluiu não existirem diferenças significativas entre MTX e salpingostomia (na população sem indicação inicial para tratamento cirúrgico) ou entre salpingostomia e salpingectomia (na população com indicação para terapêutica inicial cirúrgica) (70).

Naturalmente a fertilidade futura destas doentes estará condicionada por outras variáveis independente da ocorrência de GE, como a idade e antecedentes pessoais, nomeadamente história prévia de infertilidade que é considerada a variável mais importante na predição do potencial fértil destas doentes (71), pelo que nestes casos se deva optar por abordagens conservadoras (68).

 

CONCLUSÃO

A GE continua a ser um tema importante e actual em Ginecologia. A aderência a protocolos clinicamente validados é essencial para garantir a prestação de cuidados adequados e seguros para a doente (72), e a actualização clínica deve ser uma preocupação constante por parte daqueles que lidam com estas situações. A descoberta de novos marcadores serológicos abre novas janelas no diagnóstico e vigilância desta entidade (73, 74).