La fertilización in vitro y los resultados adversos peri y neonatales: qué sabemos, hacia dónde vamos y qué camino tomaremos. Una visión de lo que hay detrás y delante

El primer nacimiento vivo después de la fertilización in vitro (FIV), de Louise Brown en el Reino Unido, fue publicado en 1978 por Edwards y Steptoe. En las tres décadas desde el nacimiento de Louise, la FIV no ha dejado de evolucionar, y millones de parejas en el mundo entero han empezado o han completado sus familias con la ayuda de estas tecnologías. En la última década sólo en los EEUU, el uso de las tecnologías de la reproducción asistida (las TRA) se ha duplicado, con más de 61,000 nacimientos en 2008, es decir, más del 1% de todos los nacimientos en el país (1). La especialización médica de la medicina reproductiva se ha visto transformada por el éxito de la FIV. Como clínicos en el campo de la reproducción asistida, tenemos el placer de tratar a parejas subfértiles, y nunca hemos tenido más opciones de tratamientos exitosos para ofrecerles.

En años recientes, un cuerpo nuevo de investigaciones ha demostrado la existencia de resultados adversos en niños nacidos tras el uso de las TRA. No cabe duda que la vasta mayoría de la  morbilidad neonatal asociada con la FIV se debe a la concepción de embarazos múltiples. Los datos más recientes de EEUU apuntan una incidencia del 29% de embarazos gemelares, y del 3.7% de embarazos triples tras el uso de las TRA, es decir ~ 14 y 54 veces más frecuentemente, respectivamente, que en concepciones sin asistencia médica (2, 3). Es ampliamente reconocido que los embarazos múltiples conllevan mucho mayor riesgo de resultados adversos;  > 60% de los gemelos nacen prematuros, y > 50% nacen con bajo peso, en comparación con el 14% y el 9%, respectivamente, con embarazos simples (4). A pesar de la revisión de las directrices de la American  Society for Reproductive Medicine (ASRM) (1998, 1999 y 2004) que desaconsejan los embarazos múltiples como rutina, los embarazos gemelares siguen siendo demasiado comunes, y la tasa no ha bajado (5). Es de esperar que los cambios en las directrices para la transferencia de embriones (2010) también den paso a una reducción en el número de embarazos dobles. Sin embargo, ya que muchos clínicos las desoyen por rutina (6), es muy probable que no se produzca ninguna reducción apreciable en la gestación gemelar sin que se tomen acciones más contundentes. En la actualidad, existen pocos incentivos para disminuir la tasa de embarazos múltiples, ya que no se aplica ninguna “sanción” a las clínicas que inducen tasas elevadas de embarazos dobles y, de hecho, los partos múltiples se contabilizan como “éxitos” cuando las clínicas publican sus tasas de embarazos. Como profesionales de una especialización médica, tenemos que ejercer más autocontrol e insistir en que se reduzca estas tasas, por el beneficio de nuestras pacientes. Si no lo hacemos nosotros, es muy probable que nuestras administraciones y el sector de los seguros nos obliguen a hacerlo a la fuerza.

Mientras se desconoce la tasa exacta, se sabe que muchos de los embarazos múltiples concebidos en los EEUU se producen con la inducción de la ovulación. Un centro de transplante de órganos que desconoce la tasa de rechazos o de supervivencia de sus pacientes recibiría, y de manera totalmente justificada, oprobio. No obstante, las clínicas que practican la inducción de la ovulación en muchas instancias no saben (o no comparten) las tasas de embarazos o de embarazos múltiples de sus pacientes. Ensayos como el denominado “Avoiding Multiple Gestation Using Ovulation Induction” (AMIGOS) (en castellano “Evitar la gestación múltiple con el uso de la inducción de la ovulación”), bajo el patrocinio de las National Institutes of Health mediante la Reproductive Medicine Network se han diseñado para calcular de manera objetiva las tasas de gestaciones múltiples obtenidas con el uso del clomid, el letrozo y las gonadotropinas. Lo que es más, sería de mucha utilidad disponer de un registro de los resultados obtenidos que estuviera al alcance de todos los profesionales que practican la inducción de la ovulación. La queja de que esto supondría trabajo adicional para una clínica no hace más que revestir una visión a corto plazo.

Los resultados adversos perinatales no se limitan a los embarazos múltiples. Si bien es cierto que la mayoría de los embarazos simples conseguidos con la FIV no presenten complicaciones, múltiples estudios sugieren que los embarazos simples tras las FIV se asocian de forma independiente con una tasa más elevada de parto pretérmino, bajo peso al nacer, anomalías congénitas y complicaciones perinatales comparado con concepciones simples sin asistencia médica (7-9). El trabajo publicado en 2002 por Schieve et al. (7) fue uno de los primeros en apuntar la asociación entre la FIV y el bajo peso al nacer (BPN < 2.500 g) y el muy bajo peso al nacer (MBPN < 1.500 g). En este estudio de referencia se compararon las tasas observadas de bajo peso al nacer con concepción con FIV con tasas esperadas en nacimientos sin asistencia médica a raíz de los datos disponibles en los registros de nacimientos. Después de controlar para la paridad y la edad, encontraron que las posibilidades tanto del BPN como del MBPN con embarazos simples con la FIV eran 1.8 veces más altas que las esperadas para embarazos simples sin asistencia médica. Los hallazgos de este primer estudio se corroboraron con dos meta-análisis posteriores (8, 9). En 2004, Helmerhorst et al. (8) realizaron una revisión sistemática de 25 estudios, 17 de los cuales eran estudios equiparados en cuanto a la edad de la madre y la paridad, y demostraron un aumento similar en el riesgo relativo de BPN (ratio de riesgo [RR] 7.7, intervalo de confianza del 95% [IC]  1.5-1.9) y MBPN (RR 3.0, IC 95% 2.1-4.4). Además, el estudio de Helmerhorst et al. (8) también observó una edad gestacional más corta en embarazos simples inducidos con la FIV (RR 1.4, IC 95% 1.2-1.7) y más partos pretérminos (PPT, RR 2.0, IC 95% 1.8-2.3) cuando se compararon con partos simples no asistidos. Los hallazgos y las estimaciones de punto de un segundo meta-análisis publicado por Jackson et al. (9) fuero similares.

Se desconoce la etiología de los resultados adversos observados en embarazos simples tras la FIV. Algunos datos sugieren que la patología asociada con la subfertilidad subyacente, o tiempos dilatados antes de la concepción podrían predisponer estas parejas a resultados neonatales adversos. Un estudio se basó en la evaluación de una cohorte histórica para determinar si la proporción de niños nacidos de mujeres subfértiles que habían concebido sin asistencia médica presentaban tasas de BPN,  MBPN, PPT y partos muy pretérminos (PMPT) similares a las de niños nacidos de mujeres subfértiles que habían concebido con la ayuda de la FIV (10). Este estudio presentó el importante hallazgo que los niños nacidos de mujeres subfértiles después de la FIV presentaban mayor riesgo para todos los resultados adversos y concluyó que el riesgo aumentado encontrado en esto niños no se podía imputar únicamente a los factores subyacentes de la subfertilidad. Si es así, la pregunta que nos concierne es, ¿cuales son los aspectos del tratamientos de la FIV que implican mayor riesgo?  

La complejidad de la FIV es tal que contestar a este pregunta supone un reto. No sabemos si el riesgo se debe a la medicación, los procedimientos quirúrgicos, el cultivo de los embriones, la manipulación de los gametos y embriones, el entorno hormonal alterado en el momento de la implantación o a una combinación de todos estos factores. Lo que es de la máxima importancia es elucidar cuales de estos aspectos se pueden mejorar para reducir el riesgo y así evitar la trampa de tachar a la FIV como un tratamiento “inseguro” en general. Es difícil identificar y aislar uno solo de los procesos  debido a los factores de confusión y de sesgo, aunque sería una de las maneras para determinar la forma en la cual cada uno de ellos puede contribuir a los resultados adversos.

El efecto del entorno hormonal suprafisiológico que resulta de la estimulación ovárica se puede medir con la comparación entre partos simples después de la transferencia de embriones en fresco con los partos de niños nacidos después de la transferencia de embriones criopreservados (en mujeres con pronósticos y respuestas al tratamiento similares). Nuestro grupo estudió esta asociación en una cohorte grande retrospectiva donde evaluamos más de 31.000 niños nacidos de partos simples tras la FIV utilizando los datos recogidos en el Registro de los EEUU de las Tecnologías de la Reproducción Asistida (SART en inglés). Las probabilidades de BPN en general (odds ratio ajustado [ORA] 1.35, IC 95% 1.20-1-51, P<.001), BPN a término (ORA 1.73, IC 95% 1.37-2.03, P<.001) y BPN pretérmino (ORA 1.49, IC 95% 1.24-1.78; P=<.001) presentaban todas valores significativamente más elevados en embarazos simples concebidos con embriones transferidos en fresco frente a embriones criopreservados (11). Un análisis por pares de partos simples tras la concepción con la transferencia de embriones, por una parte, en fresco y, por otra,  criopreservados en las mismas pacientes (en distintos ciclos) resaltó el resultado esperado de una  asociación todavía más marcada (BPN: ORA 4.66, IC 95% 1.18-18.38; P=.03). Como grupo de control también evaluamos niños nacidos de receptoras de ovocitos donados en las cuales los protocolos de preparación endometrial son similares y más fisiológicas independientemente de si el embrión transferido es fresco o criopreservado. No encontramos diferencias en el BPN (ORA 0.99, IC 95% 0.82-1.18) cuando comparamos los resultados de niños  concebidos con embriones fresco y criopreservados con ovocitos de donantes, un hallazgo que parece apoyar la hipótesis que el entorno en el momento de la transferencia embrionaria puede, en parte, mediar este riesgo. Estos hallazgos son coherentes con los de varios estudios europeos realizados con muestras más pequeñas que demuestran que los niños nacidos tras la transferencia de embriones criopreservados tienen mayor peso al nacer que los nacidos tras la transferencia en fresco (12-14). Un trabajo australiano recientemente publicado también encontró que el riesgo de BPN  no variaba en partos simples tras la transferencia de embriones criopreservados comparado con partos simples concebidos sin asistencia médica.

Es poco probable que el riesgo más elevado asociado con la FIV se deba únicamente al entorno endocrino en el momento de la implantación. Otros estudios han evaluado la contribución potencial del laboratorio, específicamente en procedimientos de cultivo extendido de embriones. Dos estudios han demostrado que embarazos simples después de la transferencia, en estadío de blastocito (día 5/6), presentaban tasas más elevadas de partos pretérminos comparado con niños nacidos después de la transferencia en estadío de división (día 3) (16, 17). Un primer estudio examinó los datos del  registro de nacimientos en Suecia y encontró que los niños nacidos tras las transferencia en estadío de blastocito tenían un riesgo mayor tanto para el parto pretérmino (OR 1.35, IC 95% 1.07-1.71) como para malformaciones congénitas (OR 1.4, IC 95% 1.14-1.81) comparado con niños nacidos tras la transferencia en estadío de división (16). Un trabajo posterior más amplio del registro SART de los EEUU confirmó el riesgo aumentado de parto pretérmino con el cultivo extendido de embriones con una estimación similar de punto (OR 1.38, IC 95% 1.29-1.48) (17). El mecanismo exacto detrás de la asociación entre el PPT y el cultivo extendido de embriones queda todavía por elucidar, pero no podemos dejar de investigar activamente sobre el tema, sobre todo a la luz de la tendencia en nuestro campo hacia el cultivo extendido de embriones.

Por último, otros datos sugieren que los niños concebidos tras la micromanipulación de gametos, como en el caso de la inyección intracitoplásmica de espermatozoides (ICSI), presentan una tasa de riego más elevada, incluyendo el riesgo de anomalías congénitas y de los cromosomas sexuales (18, 19). No queda claro si este riesgo elevado se debe a la manipulación de los ovocitos y espermatozoides, o a la información genética transferida de un hombre con el factor masculino severo. No obstante, hoy en día se utiliza la ICSI en hasta el 50% de los casos de FIV, incluso en muchas situaciones donde no se presentan parámetros seminales anormales ni el factor masculino. Una evaluación reciente de los datos del registro SART presentada en la ASRM ha cuestionado la eficacia de la ICSI demostrando una tasa inferior de embarazos con el uso de la misma en muchas categorías diagnósticas diferentes, incluso en mujeres con infertilidad por causa desconocida o con el factor tubárico (20). Claramente sería prudente minimizar la manipulación de gametos en situaciones donde se conoce el riesgo, y donde la eficacia del procedimiento queda en entredicho.

Nuestro objetivo en resumir estos datos reside en una llamada a la acción y a la responsabilidad. No podemos dejar de investigar para elucidar estos hallazgos. Ya hemos empezado a incorporar la transferencia selectiva de embriones simples en nuestro armamento para reducir los embarazos múltiples, el factor más importante en los partos con resultados adversos después de la FIV. Sin embargo, no podemos obviar otros factores que pueden contribuir a la morbilidad en niños nacidos tras la FIV. Para muchos miembros de la comunidad de la reproducción, la investigación de la conexión entre la FIV y resultados adversos puede parecer un acto de autosabotaje.  Para nosotros se trata exactamente de lo contrario. La búsqueda ardua, metódica y continua de las respuestas a las preguntas aquí suscitadas preservará la integridad de nuestro campo. Si no nos planteamos estas difíciles preguntas, si no nos retamos en buscar soluciones, lo harán investigadores en otras disciplinas, desconociendo potencialmente la complejidad de nuestro campo y sin comprender los cambios tan rápidos que nos han llevado hasta donde se encuentra la FIV hoy por hoy. Si esto se produce, es posible que se exageren o malinterpreten hallazgos negativos. En manos de los medios de comunicación, esta información se puede divulgar rápida, aunque superficialmente, y causar mucho daño en el campo de la medicina reproductiva, produciendo ansiedad y confusión en las parejas a las que tratamos.

Es un privilegio poder tratar a las parejas que requieren asistencia para poder concebir. No obstante, el privilegio va de la mano de la responsabilidad. Es de suma importancia, por lo tanto, que como disciplina médica nos mantengamos en la vanguardia de la investigación de estos factores para conseguir nuestro objetivo común: mejorar los cuidados proporcionados a nuestros pacientes y la realización, con todas seguridad, de sus sueños.