La Gestación como Fenómeno Inmunológico

NTRODUCCIÓN

La gestación humana, como modelo de tolerancia natural del sistema inmunitario de la madre frente al feto, es uno de los fenómenos más interesantes de la Biología desde la perspectiva inmunológica (1). La gestación constituye un estado transitorio de equilibrio en el que el sistema inmunitario de la madre debe, por una parte, tolerar los antígenos del complejo principal de histocompatibilidad (MHC, del inglés major histocompatibility complex) paternos; y por otra, mantener una respuesta efectora adecuada de protección frente a agentes patógenos (2). A su vez, el feto desarrolla mecanismos de protección frente al sistema inmunitario materno.

Describimos a continuación el conjunto de procesos inmunológicos complejos que actúan de forma integrada para favorecer el éxito gestacional.

1. Anatomía de la interfase maternofetal. La placenta.

La implantación del embrión ocurre entre el 6º - 7º día tras la fecundación. Durante la misma se produce la diferenciación de las células del estroma a células deciduales (decidualización) (3), al mismo tiempo que el trofoblasto fetal invade el estroma endometrial (decidua), provocando la rotura de los vasos sanguíneos maternos y la formación de cavidades lacunares que se llenan de sangre materna, fundamentales para el aporte adecuado de nutrientes y oxígeno al embrión en los primeros días y para generar la circulación útero-placentaria primitiva. El trofoblasto pronto origina dos capas celulares, una externa, o sincitiotrofoblasto, encargada de erosionar el endometrio, y otra interna, o citotrofoblasto, con capacidad de división, a través del cual se produce el intercambio gaseoso y de nutrientes (4). Por tanto, el embrión o feto no entra en contacto directo con los tejidos maternos, sino que existe una interfase entre ambos generada por el trofoblasto, a través de la cual se realiza el reconocimiento de antígenos fetales y se desarrollan mecanismos efectores y reguladores inmunitarios (5).

2. Mecanismos de hiporrespuesta frente a aloantígenos fetales y de evasión fetal del sistema inmunitario materno.

La tolerancia materna frente a aloantígenos fetales es un proceso complejo, en el que concurren diversos mecanismos aún no bien conocidos, aunque conceptualmente se pueden considerar de dos categorías: los mecanismos de evasión fetal del sistema inmunitario de la madre y los mecanismos de inducción de hiporrespuesta en las células efectoras maternas (Figura 1) (6).

2 a. Evasión fetal del sistema inmunitario materno.

Expresión-represión de moléculas HLA por el trofoblasto.

Los antígenos HLA de clase II no se expresan en el citotrofoblasto extravelloso, ni en la interfase maternofetal, pero sí se expresan en el sincitiotrofoblasto (7). Los antígenos HLA clásicos de clase I A y B (expresados en todas las células nucleadas) no se expresan sin embargo, en la superficie de las células del trofoblasto fetal. Por el contrario, las células del trofoblasto fetal sí expresan moléculas HLA no clásicas de clase I, como son el HLA-G, HLA-C y HLA-E, que parecen desempeñar un papel inmunoprotector (8, 9, 10). La falta de expresión de los antígenos HLA clásicos de clase I A y B se considera un mecanismo crítico para prevenir el reconocimiento inmunológico por los linfocitos T citotóxicos (CTL) maternos. Las moléculas HLA-G se expresan predominantemente en el trofoblasto y se diferencian de otras moléculas de HLA de clase I por ser poco polimórficas y presentar varias isoformas, que son tanto receptores de membrana como proteínas solubles (11). Estas características limitan la variedad de antígenos que pueden presentar, lo que sugiere que la presentación antigénica no es su función principal. Se considera que el HLA-G inhibe la actividad citolítica de las células asesinas naturales (NK, del inglés natural killer) y CTL maternas al estimular receptores inhibidores de estas células (tipo ILT2, LILRB1 y KIR 2DL4), así como sobre otros subtipos celulares, como distintos tipos de células presentadoras de antígenos (12, 13).

Además, se acepta que las moléculas de HLA-G, en todas sus isoformas, potenciarían la expresión del HLA-E, molécula poco polimórfica, especializada en la presentación de péptidos derivados de secuencias líder de moléculas HLA de clase I propias. El complejo HLA-E y estos péptidos actuarían como ligandos de los receptores inhibidores CD94/NKG2 expresados en células NK (14). Por otra parte, se ha observado que las moléculas de HLA-G solubles son capaces de inducir la apoptosis de CTLs activados (15) e inhibir la citolisis mediada por células NK (16), mientras que las moléculas HLA-G de membrana pueden disminuir la proliferación de los linfocitos T CD4+ (17). Un estudio reciente encontró una correlación entre los niveles de moléculas solubles de HLA-G (sHLA-G) en sobrenadantes de embriones y el éxito de la fertilización in vitro, sugiriendo además, su posible utilización como marcadores de embarazo positivo tras las técnicas de reproducción asistida (18). En conjunto, estos datos apoyan el papel del HLA-G en la tolerancia inmunitaria a través de sus efectos supresores sobre las células presentadoras de antígenos, los linfocitos T y las células NK.

Los únicos antígenos del MHC de clase I presentes en la interfase maternofetal son las moléculas HLA-C, constituyendo, por tanto, las moléculas esenciales en el reconocimiento alogénico durante la placentación. El trofoblasto expresa proteínas de superficie HLA-C de origen tanto materno como paterno (19). Las células NK uterinas (NKu) constituyen la población linfocitaria mayoritaria en el lugar de implantación, en torno al 70% de las células de origen materno (20, 21). Las células NKu expresan una amplia variedad de receptores activadores e inhibidores, entre los cuales se encuentran los KIR (del inglés, Killer Immunoglobulin-like Receptors), familia de receptores que incluye miembros que son ligandos de antígenos HLA-C. Así, los receptores inhibidores KIR2DL2 y KIR2DL3 reconocen moléculas HLA-C con lisina en la posición 80 (subgrupo HLA-C1), mientras que el receptor inhibidor KIR2DL1 y el receptor activador KIR2DS1 se unen a moléculas HLA-C con asparagina en esa posición (subgrupo HLA-C2) (22). A su vez, el locus de los genes KIR es muy polimórfico, debido tanto a la presencia de variantes alélicas de los distintos genes KIR como a la presencia o ausencia de estos genes en distintos individuos. En función de este último factor se han descrito dos grupos principales de haplotipos KIR, A y B, que se distinguen entre sí principalmente por la presencia de varios genes KIR activadores en el haplotipo B, mientras que el haplotipo A puede tener un gen activador (KIR2DS4) como máximo (23, 24). Estudios en parejas con fallo gestacional recurrente han evidenciado una mayor frecuencia del genotipo AA (en su mayoría sin receptores activadores) en las mujeres afectadas con fetos portadores de un gen C2 ausente en la madre. Además, la presencia del gen KIR2DS1 en la madre (que codifica para el receptor KIR2DS1, cuyos ligandos son moléculas HLA-C2) tendría un claro efecto protector (19, 25). En conjunto, combinaciones específicas de los receptores KIR y su unión a las moléculas HLA-C parecen tener un papel central en la interacción inmunológica maternofetal, que va determinar el éxito reproductivo.

Fas-FasL

Otro de los mecanismos por el cual el feto se protege del rechazo materno es la expresión de FasL (CD95L, molécula proapoptótica) en los tejidos placentarios. Esta vía ha sido implicada en la inducción de procesos apoptóticos durante toda la gestación, necesarios para el recambio celular normal en tejidos que requieren gran crecimiento y proliferación celular como sucede en la placentación (26), pudiendo representar un mecanismo de protección del feto para evitar agresiones por parte del sistema inmunitario materno. En la especie humana, puede detectarse expresión de ARNm de FasL en la interfase maternofetal, a partir del día 12 tras la concepción (27). Tanto el sincitiotrofoblasto como el citotrofoblasto de las vellosidades placentarias y el trofoblasto extravelloso producen FasL, molécula que promueve la apoptosis y/o la deleción clonal de linfocitos maternos activados que reconocen antígenos paternos y que expresan la molécula Fas (Fig. 2) (28).

Depleción del triptófano fetal.

El trofoblasto contiene una enzima, la indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO), que degrada el aminoácido esencial triptófano, necesario para la activación linfocitaria. De este modo, el embrión puede prevenir la puesta en marcha de la respuesta inmunitaria materna. Se han postulado dos diferentes mecanismos de acción de la IDO en la interfase maternofetal: En primer lugar, por agotamiento del triptófano local, los niveles de triptófano en la circulación materna disminuyen durante el embarazo frente a controles no embarazadas, mientras que los niveles de sus principales catabolitos, como la quineurina, no se modifican (29). En segundo lugar, los catabolitos del triptófano generados por la IDO podrían actuar directamente sobre las células inmunitarias maternas (30), frenando la activación y la proliferación de los linfocitos T y B (31), e inducendo la apoptosis de los linfocitos T maternos (32).

Expresión de moléculas coestimuladoras inhibidoras.

Los mecanismos que inducen una disminución en los niveles de triptófano están en íntima relación con la presencia de células T reguladoras (Treg) en la interfase maternofetal y con la expresión en estas células de una molécula coestimuladora inhibitoria denominada CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4) o CD152. CTLA4 es una proteína que desempeña un papel importante como molécula inmunorreguladora. Pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas, de estructura similar a la proteína coestimuladora CD28 de los linfocitos T, uniéndose ambos a las moléculas del complejo B7 (B7.1/CD80 y B7.2/CD86) presentes en las células presentadoras de antígenos (CPA). CTLA-4 se une a B7 con una avidez cien veces superior que CD28. La unión de CTLA4 con B7 transmite una señal inhibitoria a los linfocitos T (33, 34). Durante el embarazo se produce una expansión de Treg en la decidua y en sangre periférica, y muchas de éstas Treg expresan CTLA-4 en su superficie (35, 36, 37). La unión de CTLA-4 a su ligando (B7) en las células dendríticas (CD) aumenta la expresión de IFN-gamma por parte de las CD, que induce de forma autócrina el aumento de la expresión de IDO (38, 39, 40). Por lo tanto, los linfocitos Treg inducen la expresión de IDO en las CD a través de CTLA-4, IL-10 o/e IFN-γ. (Fig 3). (41, 42, 43).

2b. Mecanismos de hiporrespuesta del sistema inmunitario materno hacia el feto.

El sistema inmunitario materno es capaz de reconocer aloantígenos fetales, lo que podría conllevar la pérdida gestacional. Resultados de diversos estudios revelan que la respuesta específica de linfocitos T maternos frente al feto se modifica durante el embarazo, con disminución de los linfocitos T CD4+ y CD8+ durante el embarazo y recuperación de los porcentajes de estas poblaciones cuatro meses tras el parto.

Rabinovich y cols., demostraron que la progesterona estimula la producción de galectina-1. En presencia de galectina-1, las CD pierden su capacidad de activar linfocitos T, transformándose en CD tolerogénicas, que a su vez inducen la diferenciación de linfocitos Treg, con funciones supresoras sobre la respuesta inmunitaria. El crecimiento placentario utilizaría este mecanismo para evadir la respuesta proinflamatoria materna (40).

2c. Microquimerismo

Se ha demostrado la presencia de células fetales en la circulación materna durante el embarazo y que persisten tras varios años del parto (44). Se pensaba que el ADN fetal provenía de las células del trofoblasto. Sin embargo, se ha demostrado que las células hematopoyéticas fetales entran en la circulación materna y persisten varios años tras el nacimiento (45,46,47). La presencia de microquimerismo se observa desde las primeras etapas del embarazo y podría ser responsable de inducir un estado de tolerancia en la madre frente a los antígenos de origen paterno (48,49, 50).

3. Potenciación de las células inmunorreguladoras maternas.

Durante el embarazo, distintas subpoblaciones celulares desempeñan funciones fundamentales para favorecer la tolerancia materna hacia el feto.

Células dendríticas.

Las células dendríticas poseen la capacidad dual de presentar antígenos e inducir una respuesta inmunitaria primaria, o bien de inducir tolerancia frente al mismo, regulando la inmunidad mediada por los linfocitos T. Su contribución a la diferenciación de Treg, que a su vez actúan sobre las CD bidireccionalmente y son capaces de inhibir la proliferación de linfocitos T efectores (51, 52, 53), podría explicar en parte el papel de las CD en la inducción de la tolerancia inmunológica. Durante la implantación, las CD son reclutadas en la interfase maternofetal, iniciando y coordinando la respuesta inmunitaria innata y adaptativa.

Se han propuesto dos hipótesis generales para explicar cómo las CD podrían mantener la tolerancia periférica: La primera (54, 55) postula que la presentación de antígenos por CD inmaduras induce tolerancia, mientras que la presentación antigénica por CD maduras induce inmunidad. Este paradigma ha sido cuestionado, ya que se ha demostrado que existen CD maduras tolerogénicas (56, 57). La segunda hipótesis postula que existen subpoblaciones específicas de CD responsables de la inducción de la tolerancia (58). Recientemente ha sido descrito un subtipo de CD con capacidad de inducir la diferenciación de células T reguladoras tipo 1 (Tr1). Estas CD producen IL-10 tras su estimulación, presentan un fenotipo inmaduro (CD45RBhigh, ITGAXlow, MHC clase IIint CD86low) y morfología de CD plasmacitoides (CDp) (59, 60).

Las CD son particularmente sensibles a las señales recibidas del microambiente local. La exposición a moléculas como la prostaglandina E2 (PGE2) (61) polariza la maduración de CD mieloides (CDm) que induce una respuesta Th2, mientras que otras citocinas, como el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), promueve la diferenciación a CD tolerogénicas (62). Ambos, PGE2 y TGF-β, están presentes en la interfase maternofetal en el embarazo normal y pueden actuar sobre las CD para mantener la homeostasis placentaria.

Clásicamente se ha considerado que las CDm se modificarían en el embarazo a favor de una respuesta tipo Th2. La proporción de CDm circulantes que expresan CD86 y HLA-DR (moléculas inmunoestimuladoras potentes) es significativamente inferior en el tercer trimestre de embarazo en comparación con mujeres no embarazadas. En respuesta a estímulos inflamatorios, los monocitos y CD derivadas de mujeres embarazadas aumentan la expresión de CD86 más que la expresión de CD80, y secretan menos IL-12p70 y más IL-10, en comparación con los monocitos y CD derivadas de controles no embarazadas, sugiriendo un predominio de respuesta tipo Th2 en el embarazo (63).

Células Natural Killer.

Las células NK realizan su actividad biológica a través de tres funciones: (i) citotoxicidad, (ii) secreción de citocinas, y (iii) coestimulación (64). Estas funciones efectoras son reguladas por un delicado balance entre las señales activadoras e inhibidoras transmitidas a través de sus receptores. Cualquier tipo celular es potencialmente susceptible a la lisis mediada por estas células, interviniendo en la defensa frente a infecciones víricas y células neoplásicas, así como en la destrucción de células alogénicas en trasplante de órganos (65). Sin embargo, se ha demostrado también la existencia de subpoblaciones de células NK con potentes propiedades inmunorreguladoras, implicadas en la tolerancia inmunológica.

Las células NK reconocen alteraciones en las células diana, como la expresión de moléculas de estrés (a través del receptor activador NKG2D), o la ausencia de moléculas HLA de clase I (vía receptores tipo KIR, CD94/NKG2 y LILR). Además, las células NK expresan receptores para la fracción cristalizable de las inmunoglobulinas (CD16A o FcγRIIIa y algunas isoformas de CD32C o FcγRIIc) que estimulan la citotoxicidad celular mediada por anticuerpos e inducen la producción de citocinas (66). Como se ha mencionado previamente, los KIR son una familia de receptores activadores e inhibidores expresados por las células NK y algunos linfocitos T, cuyos ligandos corresponden a moléculas HLA de clase I.

Las células NK circulantes presentan, en su mayoría, un fenotipo CD16+CD56dim, y son principalmente células citotóxicas. Por el contrario, las células NKu, presentan un fenotipo predominante CD16-CD56bright, representan en torno a un 70%-80% de las células linfoides de la decidua durante el embarazo, y se las reconoce una actividad inmunorreguladora, secretando IL-10 y TGF-β (67). Las células NKu parecen desempeñar un doble papel en la reproducción: mantienen la integridad del endometrio durante el ciclo menstrual, y permiten la invasión del trofoblasto durante el embarazo (1). Durante las primeras etapas del embarazo, los lugares donde el trofoblasto se infiltra se enriquecen de células NKu que expresan receptores KIR activadores e inhibidores. La dinámica de las células NK en el útero sugiere que una de las funciones de estas células es el control de placentación, aceptando o rechazando las células trofoblásticas (28). En este contexto, se mencionaron previamente las interacciones que se producen entre las moléculas HLA-C, HLA-E y HLA-G del trofoblasto extravellositario y las células NKu.

Williams y cols. demostraron que los linfocitos de la decidua están presentes durante todo el embarazo. A pesar de una reducción significativa de las células NKu CD56+ en el tercer trimestre en comparación con las del primer y segundo trimestres, una importante población residual de estas NKu se mantiene en la decidua en el tercer trimestre (68). Alteraciones en las células NKu y NK periféricas han sido implicadas en el desencadenamiento de abortos espontáneos recurrentes (AER), habiéndose descrito un aumento del número de células NK y/o de su actividad citotóxica en el período preconcepcional o al inicio del embarazo en mujeres con AER (69).

Células NKT

Las células NKT comprenden una subpoblación heterogénea de linfocitos Tαβ+ caracterizados por la expresión de marcadores de células T y NK (70). Las mejor caracterizadas son las células NKT clásicas o invariantes, cuyo nombre deriva de la presencia en su superficie de un receptor de células T (TCR) Vα24-Jα18-Vβ11 invariante. La mayoría de las células NKT clásicas son CD161+ (NK1.1). Sin embargo, sólo una pequeña fracción de CD161+ son células NKT invariantes (71). No es raro encontrar en la literatura el nombre de NKT en referencia a la subpoblación de células T CD3+CD56+, aunque la mayoría de los estudios indican que sólo una pequeña fracción de éstas son NKT clásicas (72). La producción por las células NKT de citocinas tanto de tipo Th1 como Th2 puede explicar las capacidades proinflamatorias o tolerogénicas de las células NKT, según en qué contexto se encuentren (73).

Ito y cols. han postulado que las células NKT están directamente implicadas en la muerte de las células del trofoblasto (76). Las células NKT están presentes en un número relativamente bajo en comparación con las células NKu en la decidua. Es posible que las células NKu puedan contribuir a la pérdida del embarazo mediada por las células NKT.

Células T gamma/delta (Tγδ).

Los linfocitos Tγδ ejercen mecanismos efectores específicos en combinación con funciones inmunorreguladoras (Tabla 1). Se han aislado en la interfase maternofetal de manera constitutiva, lo que apunta a un posible papel de estas células en la gestación (75, 76, 77). Las células Tγδ durante el embarazo constituyen una pequeña fracción de los linfocitos residentes en el epitelio decidual y expresan el receptor Vδ1+, mientras que los linfocitos Tγδ circulantes presentan un receptor Vδ2+, con marcadores de superficie similares a los linfocitos Tαβ circulantes (78). Los linfocitos Tγδ comprenden aproximadamente la mitad de la población de células T de la decidua. Estas, en su estado activado, poseen la capacidad de proteger la unidad maternofetal frente a situaciones de stress, principalmente infecciones y tumores (79, 80). Szekerez-Bartho y cols. observaron que en las mujeres embarazadas sanas el número de células TγδVδ1+ aumentaba con respecto a mujeres con AER, en quienes predominan los linfocitos TγδVδ2+ circulantes (81,82). Las células Tγδ, que reconocen un grupo de ligandos y antígenos no restringidos por el MHC, podrían desempeñar un papel clave en el reconocimiento inmunológico del embarazo. Los linfocitos TVδ1+ de la decidua pueden reconocer antígenos relacionados al trofoblasto y participar, entre otros procesos, en el control de la invasión del trofoblasto durante la placentación. Además, los linfocitos TγδVδ1+ expresan varios tipos de moléculas con actividad citolítica, como la perforina, las granzimas A y B, granulisina y FasL (83). Su capacidad citotóxica es de gran importancia en la interfase maternofetal, ya que se considera que los linfocitos Tγδ protegen la unidad maternofetal frente a patógenos, controlan la invasión uterina por el trofoblasto extravellositario y participan en la tolerancia inmunológica de la madre hacia el feto, alterando el balance de citocinas para crear un entorno favorable al feto. Los linfocitos Tγδ, a través de la producción de las citocinas IL-10 y/o TGF-β (84, 85), podrían actuar como células reguladoras directa- o indirectament, induciendo la diferenciación de linfocitos CD4+ TCRαβ+ en células reguladoras (Tr1 o Th3) (86,87).

Linfocitos T

Durante el embarazo se producen cambios en la respuesta inmunitaria materna que incluyen variaciones en los valores de los linfocitos T CD4+ y CD8+ (19, 88, 89). Se considera que las moléculas de HLA-G solubles inducen la apoptosis de los linfocitos T CD8+ activados por antígenos paternos a través de la expresión de Fas-L o bien a través de receptores tipo ILT2 (LILRB1) (16, 90, 91).

Más allá del paradigma Th1-Th2 en la gestación.

Clásicamente se ha descrito que durante el embarazo normal prevalece la respuesta materna de tipo Th2 sobre la Th1, caracterizada por un patrón de producción de citocinas tipo Th2 (IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13), que favorecen el desarrollo e invasión del trofoblasto (92). El perfil de citocinas de Th1 proinflamatorias (IL-2, INF-γ, TNF-α, y β) se ha asociado con el rechazo del embrión (93). Sin embargo, las citocinas Th1 son importantes durante la implantación. Además, las citocinas tipo Th1, como el IFN-γ, pueden tener efectos inmunorreguladores, favorecen el desarrollo de las arterias espirales uterinas y la maduración de las células NKu (94, 95). En paralelo, durante la gestación se potencia la diferenciación de las células reguladoras, en concreto, de los linfocitos Treg naturales o inducidos, productores de citocinas inmunorreguladoras IL-10 y TGF-β, que se expanden en sangre periférica y se reclutan en la interfase maternofetal (44, 96). Estas Treg estarían inhibiendo la diferenciación Th1, Th2 y Th17.

Células T reguladoras (Treg).

Como se ha mencionado previamente, las Treg maternas se reclutan en la decidua (en torno al 10% de los linfocitos maternos) y parecen desempeñar un papel fundamental en la tolerancia materna y en el mantenimiento de la gestación.

Por otra parte, un número importante de células maternas logran sobrepasar la placenta y llegar hasta los ganglios linfáticos fetales, induciendo la producción de Treg fetales, que a su vez suprimen la respuesta inmunitaria fetal frente a las células maternas y que persisten por lo menos hasta la edad adulta (97). El ganglio linfático fetal produce gran cantidad de TGF-β, que junto con la estimulación antigénica y la IL-2, inducen la expresión de FoxP3 y la generación de Treg propias de los antígenos maternos (98).

Desde el inicio del embarazo normal se observa un aumento de Treg (22, 24, 25), con un pico en el segundo trimestre y disminución de esta población en el postparto. El porcentaje de Treg es mayor en la decidua que en sangre periférica (99, 100). Esta elevación de Treg al comienzo del embarazo podría ser importante para mantener la tolerancia maternofetal (38, 101). Las Treg pueden llegar a reconocer péptidos provenientes de proteínas maternas no heredadas presentadas por moléculas HLA clase II heredadas. Estas Treg específicas para el reconocimiento de antígenos maternos pueden bloquear la proliferación de células T efectoras y evitar la lisis de células maternas que han cruzado la barrera placentaria sin ser eliminadas por las células NK del feto. Uno de los resultados de esta acción por parte de las Treg es el microquimerismo materno en el feto (hasta 0.8% de células maternas), aproximadamente 10 veces mayor que el anteriormente descrito en adultos (32).

La expresión constitutiva de CTLA-4 en los linfocitos T CD4+ se limita principalmente a los Treg deciduales, que podría contribuir a suprimir la respuesta inmunitaria materna hacia el feto, como se ha mencionado previamente y favorece la expresión de IDO en las CD (Ver apartado Depleción del triptófano fetal) que tienen un papel importante en el éxito del embarazo (102).

Células Th17

Los linfocitos Th17 pueden influir en la tolerancia materna al feto (103,105). La IL-1β y la IL-6 son esenciales para la diferenciación de los linfocitos Th17 (105). Los linfocitos Th17 producen las citocinas IL-17A, IL-17F, IL-6, IL-22, IL-23 y TNF-α (106), involucradas en los procesos de inflamación, autoinmunidad y en el rechazo inmunológico en el trasplante (107). Estos datos podrían sugerir que los linfocitos Th17 deben reducirse durante el embarazo para evitar el rechazo del feto. En concordancia con esta línea, se ha descrito que los linfocitos Th17 se encuentran prácticamente ausentes en la decidua, asociado con una expansión de Treg. Por el contrario, en sangre periférica y en la decidua de mujeres con AER se ha observado un aumento de células Th17 y una relación inversa entre los porcentajes de los linfocitos Th17 y Treg (108).

Linfocitos B

Durante la gestación se produce una disminución de los linfocitos B que reconocen antígenos paternos (59), mecanismo importante en la tolerancia al feto y en el éxito del embarazo (110). Otro mecanismo inductor de tolerancia es la disminución de la producción de linfocitos pro-B y otras subpoblaciones precursoras B en la medula ósea materna. Estos cambios parecer ser dependientes de los altos niveles de estrógenos que se producen durante la gestación (110).

Moléculas inmunomoduladoras.

Evidencias experimentales demuestran que la vitamina D en su forma activa, 1,25-dihidroxi-colecalciferol (1,25 (OH)-2D3), además de su actividad sobre el metabolismo osteocálcico, posee propiedades inmunomoduladoras sobre las Treg y NKu y antiproliferativas sobre las células NKu. Tanto las células trofoblásticas y como las de la decidua expresan receptores de vitamina D, lo que sugiere un papel autócrino o parácrino de 1,25 (OH)-2D3 en estos tejidos (114). La activación local de la vitamina D influye en la implantación, ya sea a través de su efecto inmunomodulador o mediante la regulación de genes específicos asociados con la implantación (112). De hecho, 1,25 (OH)-2D3 regula genes diana del desarrollo, como el gen homeobox Hoxa10, íntimamente asociado con el proceso de implantación (106).

Otra molécula inmunomoduladora que está presente en la interfase maternofetal es la prostaglandina E2 (PGE2). PGE2 suprime la citotoxicidad de células T y NK, y promueve el desarrollo de CD con baja capacidad para producir IL-12, que favorece la diferenciación Th2. La administración exógena o la liberación endógena de PGE2 sobre las CD inducen la producción de IL-10 endógena, que a su vez suprime la producción de IL-12 y altera la presentación de antígenos a través de la inhibición de la expresión de MHC de clase II (113). Tanto la vitamina D como la PGE2 presentes en la decidua pueden inhibir la producción de IL-12 por la CD uterinas, desplazando el equilibrio de citocinas hacia un estado de tolerancia local. El conjunto de datos actuales sugiere un papel fundamental de las CD deciduales en la regulación del equilibrio entre citocinas Th1, Th2 y Th17, en sus interacciones directas y bidireccionales con Treg y células NK, favoreciendo el mantenimiento del embarazo (114).

4. Gestación y Hormonas: Interacciones inmunoendocrinológicas.

El microambiente hormonal y de citocinas previo y posterior a la implantación del blastocito es crítico para el establecimiento de los mecanismos de tolerancia inmunológica necesarios para la gestación. La progesterona es esencial para el éxito gestacional (115). Esta hormona tiene un papel importante en la regulación y secreción de citocinas por los linfocitos T y otras células placentarias. La progesterona regula la implantación del blastocisto y el desarrollo de la placenta induciendo un estado de inmunosupresión a través de la secreción de citocinas tipo Th2 (IL-4 y IL-5) (116) por los linfocitos activados que durante el embarazo expresan receptores de progesterona. La unión de la progesterona a su receptor induce la producción de un factor inhibitorio de progesterona (PIBF, del inglés progesterone-induced blocking factor). PIBF aumenta la producción de citocinas Th2 a través del receptor de IL-4 y la activación de la vía JAK/STAT. Además, PIBF inhibe la liberación de perforina por linfocitos de la decidua y reduce el efecto nocivo de la actividad NK en el embarazo. El reclutamiento de células precursoras de las células NKu parece ocurrir en un periodo ventana impulsado por el aumento de estrógenos y LH en plasma y limitado por el aumento de progesterona (22). Las CD derivadas de la decidua de mujeres embarazadas tratadas con dosis de progesterona similares a las que se encuentran en el embarazo precoz presentan un aumento de expresión de los marcadores de superficie CD83 y HLA-DR (117). En presencia de progesterona o estradiol, se observa un aumento de la secreción de IL-10 por las CD inmaduras y maduras (118). Las Treg CD4+CD25+FoxP3+ aumentan durante el embarazo (119,23) coincidiendo con un aumento de las hormonas sexuales femeninas (97,115). Se ha demostrado que los niveles elevados de estradiol (E2) durante el embarazo pueden activar y expandir las Treg. (120). El E2 in vitro es capaz de potenciar la actividad supresora de las Treg y su concentración en perforina, mecanismo mediador de supresión por contacto intercelular en las Treg (121). En resumen, los cambios hormonales durante la gestación están intrínsecamente relacionados con la modulación de la respuesta inmunitaria, potenciando el brazo inmunorregulador de la misma para el mantenimiento de la gestación normal.

5. Conclusiones y perspectivas futuras.

La contribución de todos estos mecanismos a la tolerancia maternofetal es un proceso complejo, exquisitamente coordinado e integrado para tolerar los aloantígenos paternos sin comprometer la integridad de la madre frente a agentes patógenos o tóxicos. El contacto íntimo de células inmunológicas maternas y fetales (trofoblasto) tiene lugar en la decidua, tejido materno que regula la invasión y posterior anclaje del trofoblasto y que constituye una estructura clave en la tolerancia inmunológica y en el mantenimiento de la gestación normal. El conocimiento de estos mecanismos puede favorecer el desarrollo de estrategias terapéuticas en aquellas patologías en las que se produce una respuesta efectora excesiva, como son el fallo gestacional recurrente; y en otras patologías de base inmunológica, como la alergia, las enfermedades autoinmunes y el trasplante de órganos

Agradecimientos

Este trabajo ha sido financiado por la Fundación Alicia Koplowitz.