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Casos cl?nicos

Quilotórax: ¿otra complicación del síndrome de hiperestimulación ovárica?  

El síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) es una complicación iatrogénica de la inducción de la ovulación con gonadotropinas, que puede resultar en una grave amenaza para la vida por sus complicaciones.  Los fenómenos  tromboembólicos son complicaciones poco frecuentes del tratamiento hormonal de esterilidad de localización habitualmente inusual. En un ensayo clínico reciente se ha demostrado que hasta en un 85% de los casos de pacientes que desarrollan SHO grave con fenómenos tromboembólicos presentan positividad para distintos marcadores de trombofilia. El objetivo de estudios futuros, debería ser identificar que marcadores juegan un papel fundamental y realizar protocolos de estudio y prevención en pacientes con alto riesgo de desarrollar eventos trombóticos.  Presentamos el caso de una paciente de 39 años con antecedente personal de esterilidad primaria de 3 años de evolución que tras someterse a tratamiento en nuestra Unidad de Reproducción en el año 2007,  desarrolla  un síndrome de hiperestimulación ovárica severo, que  se complica con Trombosis venosa yugular bilateral y quilotórax bilateral. Hemos querido comunicar nuestra experiencia porque no hemos encontrado en la literatura descripción de esta complicación, analizando los factores posibles de error y lo que se pudo hacer para evitarlo.

The Ovarian hyperstimulation syndrome is an iatrogenic complication of ovulation induction with gonadotropins, which may result in a serious threat to life by its complications. Thromboembolic events are rare complications of hormone treatment of infertility usually unusual location. In a recent clinical trial has shown that up to 85% of cases of patients developing severe OHSS with positivity to different markers of thrombophilia. The aim of future studies should be to identify markers that play a key role and make study protocols and prevention in patients at high risk of thrombotic events. We report a 39-year personal history of primary infertility of 3 years of evolution that after undergoing treatment in our Reproduction Unit in 2007, develops a severe ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) is complicated by thrombosis bilateral jugular vein and bilateral chylothorax. We wanted to communicate our experience because we have not found in the literature describing this complication, analyzing the possible error factors and what we could do about it.
Autores:
Olivia Orribo Morales y cols.
Olivia Orribo Morales1, Delia Baéz Quintana 2, Nuria Mañes Bonet3, Rubén A.Vergara Ibañez 4, Francisco J. De la Torre  Fernández de Vega 5 , José Carlos Alberto Bethencourt6 1Médico Adjunto Ginecología y Obstetricia. Hospital General de La Palma 2Médico Adjunto Unidad Reproducción Humana. Hospital Universitario de Canarias 3Médico Adjunto Cirugía Torácica. Hospital Universitario de Canarias 4Médico Residente Ginecología y Obstetricia. Hospital Universitario de Canarias 5Médico Adjunto Ginecología y Obstetricia. Hospital Universitario de Canarias 6Jefe Servicio Ginecología-Obstetricia y Unidad de Reproducción Humana. Hospital Universitario de Canarias
Cita:
( Rev. Iberoam. Fert Rep Hum, 2013; 30; 67-72 © Revista Iberoamericana de Fertilidad y Reproducción Humana)


INTRODUCCIÓN



Los eventos tromboembólicos son complicaciones poco frecuentes del tratamiento hormonal de la esterilidad y generalmente están asociados al síndrome de hiperestimulación ovárica (1). La trombosis venosa yugular es infrecuente y ante su presencia se debería sospechar la existencia de algún factor predisponente. Se establece un estado de hipercoagulabilidad como consecuencia de la hemoconcentración secundaria a la extravasación de líquido al tercer espacio que ocurre en un SHO; esto provoca aumento de la  viscosidad sanguínea y concentración de factores de la coagulación, hecho que se ve agravado en pacientes con factores predisponentes, tales como trombofilia.

La trombofilia debe sospecharse en pacientes con antecedentes de trombosis por debajo de los 45 años, abortos de repetición o antecedentes familiares de trombosis. Dolitzky y cols. mediante un ensayo clínico han demostrado una mayor incidencia de marcadores de trombofilia (hasta en el 85%) en paciente que desarrollaron formas grave de SHO frente los casos control (prevalencia de marcadores de trombofilia en el 26% de los casos). Así, ellos describen que los pacientes homocigotos para MTHFR 677T tienen incrementado por cinco el riesgo de desarrollar formas severas del SHO, por lo que investigaciones futuras podrían aclarar si se debería utilizar como screening junto con la determinación de antitrombina, proteína S y C, anticuerpos antifosfolipídicos y factor V Leyden, en pacientes con alto riesgo de desarrollar formas severas de SHO (1).  La trombosis venosa yugular era una complicación severa de infecciones de la cabeza y el cuello en la era pre-antibiótica. En la actualidad, se asocia al uso de catéteres venosos, drogadicción endovenosa, compresión extrínseca por tumores o como síndrome paraneoplásico (Síndrome de Trousseau) (2). Existen escasos artículos de trombosis yugular como complicación de la inducción ovárica para FIV (Fecundación In Vitro), siempre asociadas a SHO.

 



CASO CLÍNICO

Paciente de 39 años de edad no fumadora, diagnosticada de síndrome de ovarios poliquísticos, sin antecedentes familiares de interés. Se le indicó reproducción asistida mediante fertilización in vitro FIV por presentar esterilidad primaria de tres años de evolución por factor femenino (síndrome de ovarios poliquísticos y edad materna avanzada) y masculino determinante.

Se inició protocolo largo con el análogo agonista synarel® (Busereline, SEID, España) y FSH recombinante a dosis de 150 UI (Gonal F 1050, Serono, España).  A los 12 días de iniciada la estimulación de la ovulación y durante el control, llama la atención el desarrollo de múltiples folículos, por lo que ante el riesgo de SHO se decide disminuir las dosis de gonadotropinas a 75 UI/ml. A las 48 horas la paciente acude nuevamente a control clínico y ecográfico,  se aprecian múltiples folículos de 17-18 mm (figura 1), por lo que se decide prevenir el SHO, en la medida de lo posible,  mediante coast de 48 horas de duración y hasta un estradiol de 2200 pgr/ml.





 



Se realizó la punción para la extracción de ovocitos sin complicaciones tras administrar 7500 UI de HCG (Ovitrelle 250 mg Merck) y a las 72 horas se realizó transferencia de 2 embriones de score 8/9 (según clasificación en vigor en aquellos momentos). Se obtiene gestación gemelar bicorial/ biamniótico.

Durante la octava semana de embarazo la paciente acude a urgencias por molestias abdominales, siendo ingresada bajo juicio diagnóstico de SHO tardío severo con derrame pleural y ascitis moderada La paciente evoluciona favorablemente con las medidas habituales de soporte del síndrome de hiperestimulación y la realización de una paracentesis, suspendiéndose la administración de la profilaxis tromboembolica, siendo dada de alta a los 14 días del ingreso.

A los diez días del alta la paciente acude a consulta  refiriendo episodios de dificultad respiratoria ocasional y nódulos en región anterior del cuello. A la exploración  se palpa a ese nivel formación nodular blanda de unos 3 cm. Se realiza ecografía-doppler del tiroides y cuello llamando la atención trombosis organizada de yugulares internas y subclavias con colaterales y múltiples adenopatías.





 



Todos los parámetros de laboratorios se encuentran dentro de la normalidad. Se realiza ecografía transvaginal que confirma gestación gemelar bicorial/biamniótica AEG (adecuada edad gestacional) a  10 semanas.  Se realiza radiografía de tórax en la que se aprecia marcado derrame pleural y signos de atelectasia lobar en pulmón izquierdo. Se inicia tratamiento con albúmina, diuréticos y HBPM (heparina bajo peso molecular). La paciente no evoluciona favorablemente al tratamiento deplectivo con insuficiencia respiratoria progresiva y por ello se decide drenaje del derrame pleural bajo control ecográfico, previa suspensión de HBPM. Bajo anestesia local se inserta drenaje de fino calibre, obteniendo 2000 cc de quilo, simultáneamente se inicia dieta de quilotórax, con ausencia de triglicéridos de cadena media, obteniendo drenaje seroso, hasta su resolución. Se procede a Eco-PAAF  de ganglios cervicales para estudiar adenopatías. Se descarta linfoma por tres citologías seriadas del contenido quiloso y la ausencia de células tumorales en las citologías de las adenopatías. Se concluye que el mismo es secundario a obstrucción del conducto torácico por trombosis de la vena subclavia izquierda (figura 3).  La paciente es dada de alta con dieta de quilotórax y HBPM.  Ha sido seguida ambulatoriamente con controles ecográficos durante el embarazo y radiológicos posteriormente hasta la resolución de la trombosis venosa, en dicho momento se reinicia la alimentación oral completa no presentando reacúmulo de quilo. El derrame pleural derecho se reabsorbió espontáneamente. El parto tuvo lugar por cesárea a la semana 34 por pérdida de bienestar fetal.





 



 Debido a la ausencia de factores predisponentes evidentes  se solicitaron tras el parto  estudios completos de la coagulación para confirmar la sospecha de una trombofilia.

Los datos positivos de  esta evaluación fueron la detección del factor V de Leyden heterocigota, mutación del gen de la protrombina y  positividad de Ac antifosfolípido IgM.

 



DISCUSIÓN

El SHO es junto con la gestación múltiple, el mayor problema de la hiperestimulación ovárica controlada (3). Es una respuesta suprafisiológica del ovario desencadenada casi siempre por la administración exógena de HCG después de la estimulación de la ovulación, que puede resultar grave: accidente cerebro-vascular, disfunción hepática, fracaso renal agudo, complicaciones respiratorias e incluso torsión anexial han sido descritas como complicaciones sin que haya constancia en la literatura de la que nos ocupa. El síndrome se caracteriza por una extravasación desde el espacio intravascular al espacio peritoneal y pleural, provocando hipotensión y una disminución del flujo sanguíneo renal y, por consiguiente, una disminución del volumen urinario (3). El aumento de la permeabilidad capilar es la hipótesis más aceptada para el inicio de la fisiopatología del evento (4). El factor de crecimiento endotelial y la presencia de otras citoquinas es crucial en la patogénesis del SHO (5). La hiperestimulación ovárica ocurre después de una luteinización folicular masiva. Por consiguiente, se manifiesta únicamente después de la administración de HCG o del pico espontáneo de LH inducido por la producción elevada de estrógenos secundaria al desarrollo folicular múltiple. La producción de HCG endógena durante el embarazo también puede producir la aparición del síndrome o agravar sus signos clínicos y de laboratorio (3).

Hasta el momento, el factor o los factores responsables del aumento de la permeabilidad capilar han sido objeto de debates vehementes.

Polishuk y Schenker encontraron que altas dosis de BHCG producían aumento de los ovarios y ascitis en conejas. Concluyeron que la secreción de los ovarios de prostaglandinas es responsable del aumento de la permeabilidad capilar. Esta hipótesis está sustentada en el hecho de que la administración de antiprostaglandinas alivia la formación de ascitis (6).

Se han identificado una serie de factores de riesgo que favorecen la aparición del cuadro; éstos los podemos clasificar en primario (intrínsecos de la paciente) o secundario (se añaden al iniciar el tratamiento) (Tabla 1)





 



Así mismo se han identificado una serie de medidas para prevenir la aparición del cuadro. Se distinguen formas de profilaxis primaria, aquella que se realiza previo inicio del tratamiento y la  administración de HCG, y profilaxis secundaria, la que se lleva a cabo una vez iniciado el tratamiento. (Tabla 2) (7). En aquellos momentos no estaban estandarizados los protocolos antagonista con desencadenamiento de la ovulación con bolo de análogo agonista, en cuyo caso no se hubiera desencadenado el cuadro que nos ocupa.





 



Los fenómenos tromboembólicos son complicaciones poco frecuente del tratamiento hormonal de la infertilidad. Generalmente suele aparecer en el contexto de un SHO, especialmente  en las formas graves del cuadro, debido a la hemoconcentración e hipercoagulabilidad que asociado al hiperestrogenismo , dan lugar a un aumento de la permeabilidad capilar y del tono de las arteriolas, dando lugar a trombocitosis con aumento de factores de coagulación, especialmente del fibrinógeno y del factor V (8).

Ante la aparición de eventos tromboembólicos, especialmente de localización inusual debemos sospechar una trombofilia. Si bien el embarazo, puerperio y el tratamiento hormonal están descritos como factores predisponentes para eventos  trombóticos, es poco frecuente que sea la única causa.  

 En la actualidad, debido a la baja incidencia de eventos trombóticos en las pacientes sometidas a estimulación hormonal para reproducción asistida, no está recomendado realizar rastreo sistemático de trombofilia; sin embargo, debido a su potencial gravedad, debería ser sospechado y descartado en las pacientes  consideradas de alto riesgo (antecedentes familiares de eventos tromboembólicos en nuestro caso la paciente no informó de un antecedente familiar de gran relevancia: su madre había padecido dos episodios de trombosis venosa profunda en el puerperio), eventos trombóticos previos o abortos de repetición durante el primer trimestre sin causa aparente) (9). Esto nos lleva a concluir la necesidad de historiar correctamente a las pacientes, a priori sanas, que consultan para reproducción asistida.  Entre las causas de quilotórax, la trombosis de venas subclavias es de las poco frecuentes (10). El diagnóstico se realiza con la toracocentesis y el tratamiento inicial es el drenaje y la dieta, solo en caso de no responder al tratamiento se plantean actitudes quirúrgicas. (11, 12).

Retrospectivamente, creemos que a pesar de utilizar solo FSH recombinante y a baja dosis, en una paciente de edad avanzada, hacer  coast y no cancelar por las cifras no muy altas de estradiol, a pesar de disminuir las posibilidades de gestación en la paciente nos hubiéramos evitado tales complicaciones si como protocolo se hubiere usado un antagonista y desencadenado con un análogo agonista el pico de LH. Ventajas que en aquellos momentos eran desconocidas


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Referencias bibliográficas:

1. Maciej Józwik, MD.The mechanism of Thromboembolism in the course of ovarían Hyperstimulation syndorme. Med Wieku Rozwoj 2012 Oct-Dec; 16 (4): 269-71.
2. Vasque F, Penchasky D, De la Parra I, Pavlouvky A, Adamczuk Y. Trombosis yugular interna bilateral asociada a trombofilia después de la inducción ovárica por infertilidad. Medicina (Buenos Aires) 2002; 62:328-330.
3. Delvigne A, De Sutter P, Dhout M, Gerris J, Olivennes F, Nygren KG. Ovarian Hyperstimulation Sydrome. Guidelines
4 Alasiri SA, Case AM. Thrombosis of subclavian and internal jugular veins following severe ovarian hyperstimulation syndrome: Case report. J. Obstet Gynaecol. 2008; 30(7):590-7.
5.  Arya R, Shehata HA, Patel RK, Sahu S et al. Internal jugular vein thrombosis after assisted conception therapy. Br J Haematol 2001; 115 (1):153-5.
6.  Schenker JC, Polishuk WZ. The role of prostaglandins in ovarían hyperstimulation síndrome. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 1976; 6:47-52.
7. Alberto JC, Bajo JM. Síndrome Hiperestimulación ovárica. José M Bajo Arena y Buenaventura Coroleu Lletget. Fundamentos de Reproducción. Madrid. SEGO 2009 p 294-300.
8. Belaen B, Geerinchx K, Vergauwe D and Thys J. Internal yugular vein thrombosis after ovarían stimulation. Human Reproduction 2001; 16:510-512.
9. Ergas D, Levin D, Elbirt D, Shelanger H, Sokolovky N, Sthoeger ZM. Internal yugular vein thrombosis following mild ovarian hyperstimulation syndrome in women with factor V Leiden. Am J Med Sci. 2006 332: 131-133.
10.  Mañes Bonet N, Hernandez Rodriguez H, Gil Lorenzo R, Pérez Borges G. Quilotorax.  En sección VI Pleura. Capitulo 78. Volumen 2. Tratado de Cirugía Torácica. Ed: Editores Medicos. SA. Madrid. 2010. Volumen 2, capitulo 78: 1133-1148
11. Nair SK, Petko M, Hayward MP. Aetiology and management of chylothorax in adults. Eur J Cardiothorac Surg 2007; 32:362-369.
12.  Carvalho Machado J, Marques Suen VM, Marchini JS. Is oral nutritional therapy effective for the treatment of chylothorax? A case report. Nutrition 2008; 24: 607–609.

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