Preservación de la fertilidad: opinión de grupo de expertos en México

INTRODUCCIÓN

La preservación de la fertilidad (PF) podría definirse como la aplicación de estrategias médicas y de laboratorio con la finalidad de preservar la descendencia genética parental en adultos o niños en riesgo de esterilidad (1).

El cáncer es la patología que con mayor frecuencia motiva la preservación de la fertilidad en pacientes en edad reproductiva. En los últimos 30 años se ha incrementado la incidencia de cáncer en adolescentes (de 15 a 18 años), a expensas sobre todo de los carcinomas, linfomas y tumores derivados de las células germinales. Pero también los resultados de los tratamientos contra el cáncer han mejorado significativamente en las mismas tres décadas, por lo que hoy es posible obtener la curación en un amplio porcentaje de los pacientes, con diferencias según el tipo de cáncer y la extensión inicial al momento del diagnóstico. Más del 80 % de los niños y adolescentes con cáncer se convierten en sobrevivientes a largo plazo, lo que aumenta el interés en los efectos a largo plazo del tratamiento del cáncer sobre la fertilidad (2-4).

Las condiciones sociales, económicas y culturales también han jugado un papel importante al ser determinantes para que la mujer busque retrasar cada día más el momento de promover su fertilidad con el objetivo de alcanzar metas personales, profesionales, sociales, económicas, etc. (2-4).

Y finalmente, otras patologías no tan frecuentes, pero no por eso menos importantes, como el Lupus Eritematoso Sistémico (LES), la esclerodermia, la Artritis Reumatoide (AR), la granulomatosis de Wegener o incluso el uso de fármacos para la prevención del rechazo de órganos trasplantados tiene un papel en la afectación de la fertilidad y por tanto, tales pacientes son susceptibles de orientación sobre preservación de la fertilidad (2-4).

La preservación de la fertilidad es una disciplina que se ha desarrollado en las últimas dos décadas debido al éxito tanto en los programas de reproducción asistida de alta complejidad como en los tratamientos oncológicos, dando una alternativa a aquellas mujeres que requieren preservar su fertilidad para un futuro mediante técnicas de crio-preservación.

En este Primer Consenso Mexicano de Preservación de la Fertilidad hemos concentrado el esfuerzo en evaluar quiénes son candidatas a preservación de fertilidad y cuál tipo de técnica emplear: pacientes jóvenes en las que exista el riesgo de que su fertilidad pueda quedar comprometida en el futuro próximo debido a la edad, tratamiento médico cirugía y/o procedimiento que ocasione falla ovárica, pero que al mismo tiempo sean pacientes en las que su carga folicular o la evaluación de su reserva ovárica sea todavía suficiente, y que tengan un pronóstico vital aceptable.

METODOLOGÍA

Se fijaron dos objetivos generales para con la comunidad médica, principalmente gineco-obstetras, biólogos de la reproducción, oncólogos, pediatras y médicos de primer contacto:

- Proporcionar a los médicos lineamientos básicos para que tengan herramientas que les permitan brindar un asesoramiento adecuado, oportuno y preciso para cada situación, en lo general y en lo particular, a las pacientes jóvenes con patología oncológica. Para ello, se debe tener como herramienta fundamental el conocimiento de los efectos tanto de la patología que padecen como de los tratamientos que deban realizar con efecto sobre las gónadas; así como también las posibilidades y resultados actuales de las diferentes alternativas de preservación de la fertilidad.

- Desarrollar una red interinstitucional y de especialistas a fin de difundir estos conceptos.

Para las pacientes, el objetivo es brindar información que oriente sobre una patología oncológica en particular y las estrategias de prevención de daño a su potencial reproductivo inmediato o futuro, sea tanto por la enfermedad, como consecuencia de las terapias utilizadas para su tratamiento o por el paso del tiempo. En ningún caso el objetivo es sustituir la necesidad de buscar asesoría con un médico capacitado y certificado para que oriente a la paciente sobre las mejores posibilidades de prevención de daño a su potencial reproductivo.

Los participantes en este consenso fueron seleccionados en base a su experiencia y reconocido prestigio en la comunidad científica de nuestro país. Con la finalidad de poder abarcar los diferentes aspectos relacionados con esta temática, se dividió a los participantes en este Primer Consenso Nacional de Preservación de la Fertilidad en diez mesas de trabajo, cada una centrada en un tema específico. Cada mesa estaba integrada por 3 ginecólogos biólogos de la reproducción, 3 ginecólogos oncólogos y un embriólogo.

Previamente a la reunión presencial, se distribuyó entre los participantes la bibliografía más reciente, así como la que se consideró, por parte de los coordinadores, como más relevante para los objetivos del consenso. Todos los participantes recibieron la bibliografía completa y conocían con antelación la mesa que les había sido asignada. Al mismo tiempo, se envió un formulario con todos los puntos a tratar en cada mesa de trabajo y que se consideraron importantes para el consenso. Cada uno de los participantes tuvo la libertad de comentarlos con el coordinador y de común acuerdo se añadieron o eliminaron los que consideraron oportunos.

Durante la jornada de trabajo presencial, se otorgó un tiempo de discusión para todas las mesas. En cada una de ellas, el coordinador tuvo la libertad de discutir en mayor o menor profundidad algún tema o tópico en específico que creyera conveniente. El coordinador organizó los puntos de vista de los participantes (oncólogos, biólogos y embriólogos) de cada uno de los temas tratados en su mesa, hasta alcanzar consenso.

Posteriormente, tuvo lugar una sesión conjunta con todos los miembros del consenso en la que, el coordinador de cada mesa expuso las conclusiones que fueron debatidas por todos los participantes. Todos los comentarios, sugerencias o correcciones, fueron incluidas en el texto final previo acuerdo mayoritario del global de los participantes.

MESAS DE TRABAJO

Mujeres en edad fértil con cáncer ginecológico: Carcinoma Cérvico Uterino  

Coordinador: Dr. Salim Abraham Barquet Muñoz.

 

Mujeres en edad fértil con cáncer ginecológico: Cáncer de Endometrio.

Coordinador: Dr. Luis Arturo Hernández López.

Mujeres en edad fértil con cáncer ginecológico: Cáncer de Ovario. 

Coordinador: Dr. Francisco José García Rodríguez.

Mujeres en edad fértil con cáncer ginecológico: Cáncer de Glándula mamaria.

Coordinador: Dra. Robin Jennifer Shaw Dulin.

Cáncer en Niñas y adolescentes 

Coordinador: Dra. Patricia Cortes Esteban.

Mujeres en edad fértil con cáncer no ginecológico

Coordinador: Dr. Benito Sánchez Llamas.

 

PRESERVACIÓN NO ONCOLÓGICA: Social y Conceptualización sexual diferente: indicaciones y contraindicaciones.

Coordinador: Dr. Efraín Pérez Peña.

PRESERVACIÓN NO ONCOLÓGICA: Social y Conceptualización sexual diferente: aspectos éticos. 

Coordinador: Dr. Carlos Salazar López – Ortiz.

A continuación, se presentan las recomendaciones del panel de expertos mexicanos en preservación de la fertilidad.

Mujeres en edad fértil con carcinoma cérvico-uterino

El Carcinoma Cérvico-Uterino (CaCU) es una de las neoplasias malignas más frecuentes entre mujeres de países con ingreso medio y bajo (2). En México, se ubica en un tercer lugar en incidencia después del cáncer de glándula mamaria y de tiroides (5).

Cerca del 40 % de los casos de esta neoplasia se diagnostican antes de los 45 años. La supervivencia de las pacientes con Carcinoma Cérvico-Uterino va en aumento por detección temprana y por mejoras en los tratamientos; por eso resulta indiscutible la importancia de incluir los aspectos de fertilidad en el manejo integral de las pacientes con Carcinoma Cérvico-Uterino y que no tienen paridad satisfecha (3).

Estadificación del Carcinoma Cérvico-Uterino

En el 2018 la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) estableció que el Carcinoma Cérvico-Uterino podía ser estadificado clínicamente y por imagen, siendo fundamental la evaluación por patología en etapas tempranas (6).

Recomendación:

-Para las etapas tempranas se recomienda basar la estadificación en la revisión del cono. Así mismo, para descartar etapas más avanzadas, se recomienda realizar la estadificación por clínica e imagen.

3.2. Tratamiento estándar:

El Carcinoma Cérvico-Uterino para fines de tratamiento se puede dividir en etapas tempranas, que incluye las etapas IA hasta IB2 y IIA1 (tumores menores de 4 cm); etapas localmente avanzadas, que son IB3hasta IVA y la etapa metastásica o IVB (7).

Etapas tempranas:

En etapas tempranas el tratamiento es principalmente quirúrgico. El tratamiento del Carcinoma Cérvico-Uterinomicroinvasor (IA1 y IA2) consiste en la realización de una histerectomía extrafascial, con o sin la realización de Linfadenectomía Pélvica Bilateral dependiendo del estatus de la Permeación Linfo Vascular  (8). En Carcinoma Cérvico-Uterino no microinvasor (IB1, IB2y IIA1), el tratamiento quirúrgico consiste en realización de histerectomía radical con Linfadenectomía Pélvica Bilateral (8).

Recomendación:

-El tratamiento quirúrgico se debe considerar únicamente en etapas tempranas.

3.2.2. Riesgo de recurrencia:

La American Joint Committe on Cancer señala que el factor de riesgo para recurrencia más importante en Carcinoma Cérvico-Uterino es la afectación ganglionar, describiendo que en etapas IB la probabilidad de afectación ganglionar pélvicahasta de 20 % (9, 10). Las pacientes en etapas tempranas y operadas de histerectomía radical con Linfadenectomía Pélvica Bilateral y con afectación ganglionar tienen un mayor porcentaje de recurrencia en comparación con las que no (74,4 % vs 85,6 %, p=0.04) (11). Se ha reportado que las pacientes en etapas IA2 a IIB con afectación ganglionar tenían menor sobrevida global (61 % contra 94 %, p=0,0001) y menor periodo libre de enfermedad (46 % contra 92 %, p=0,0001) en comparación con las que no tenían afectación ganglionar (8).

Según los factores de riesgo de recurrencia presentes, estará indicada o no la adyuvancia (Tabla 1). Se consideran como pacientes con riesgo intermedio aquellas que tengan como hallazgos patológicos la presencia de tumores mayores de 4 cm, con Permeación Linfo Vascular y que invadan más de 1/3 del estroma. A estas pacientes se les debe administrar radioterapia adyuvante (12). Se considera como pacientes de alto riesgo de recurrencia las que presentan como hallazgos patológicos ganglios linfáticos con metástasis, márgenes positivos y afectación parametrial. Estas pacientes se beneficiarán de la radioterapia y quimioterapia concomitante, como tratamiento adyuvante (12).

Recomendación:

-Siempre comentar con la paciente que existen factores de riesgo de recurrencia que requieren la administración de adyuvancia, y que ésta puede afectar la fertilidad de las pacientes.

 

3.2.3. Efecto sobre la fertilidad según el tratamiento por etapa

La LPB puede ocasionar morbilidad postoperatoria en las pacientes, como la presencia de linfoceles hasta en un 20 % y no se conoce el efecto de éstos en la fertilidad. La formación de adherencias posterior a una LPB también puede tener una repercusión cuando se preserva el útero (13).

La radioterapia, en forma independiente de sus modalidades, tiene un efecto deletéreo en la función reproductiva y ovárica. Las dosis terapéuticas que se requieren en el tratamiento del Carcinoma Cérvico-Uterino van desde 75 - 85 Gray (7). La falla ovárica se presenta con exposición a 6 Gray. Sin embargo, hay otros factores asociados como la edad (odds ratio (OR) 1,8, p< 0,001), radioterapia a pelvis (OR 25,4, p< 0,001) y dosis mayores a 10 Gray (14). El útero deja de ser funcional con la exposición a 25 Gray (15). El efecto de la radioterapia en el útero se traduce en disminución de su tamaño, fibrosis, atrofia e isquemia miometrial y endometrial. Esto puede interferir con la implantación embrionaria, aumento de riesgo de aborto o parto prematuro. Con dosis >10 Gray aumenta en forma significativa el riesgo de parto prematuro (OR 3.5, IC 95 % 1,5-8,0; p = 0,03), neonatos con bajo peso al nacer (OR 6,8, IC 95 % 2,1-22,0, p = 0,001) y neonatos pequeños para la edad gestacional (OR 4,0, 95 % IC 1,6-9,8; p=0,003) (16).

La quimioterapia también puede dañar la función ovárica por diferentes mecanismos y, adicionalmente, este daño dependerá del esquema y de la dosis aplicada (Tabla2). Los esquemas estudiados, preferentemente cuando se usa neoadyuvancia, son con agentes platinados a dosis no terapéuticas y taxanos. No se conoce el efecto en la función ovárica y mucho menos en la reproductiva.

Recomendación:

-Independientemente de la etapa en que se presenta el Carcinoma Cérvico-Uterino, es indispensable tomar en cuenta que el tratamiento estándar siempre afectará de forma definitiva la fertilidad y la función ovárica de la paciente.

 

3.3. Evaluación inicial para preservar fertilidad según etapa.

Es indispensable conocer el deseo de preservar la fertilidad para establecer una evaluación adecuada y un tratamiento preservador de fertilidad. Una vez que se confirma con la paciente su deseo de preservar su fertilidad, el biólogo de la reproducción deberá iniciar el estudio de la reserva ovárica para orientar en forma adecuada a la paciente. Esto puede hacerse de manera concomitante al resto de su evaluación oncológica. Los tipos histopatológicos que pueden ser candidatos a tratamiento preservador de fertilidad son el epidermoide, adenocarcinoma o adenoescamoso. El resto de los tipos histopatológicos (neuroendocrino o adenocarcinoma tipo gástrico), por su agresividad y alto riesgo de recurrencia, no son candidatos a preservación del órgano (18).

La evaluación inicial requiere evaluar el tamaño tumoral, así como la profundidad de invasión y afectación a otros órganos, sobre todo los ganglios linfáticos. Para esto, la resonancia magnética (RM) es la mejor herramienta (19). Su precisión diagnóstica para el tamaño tumoral es de una sensibilidad de 65 % (57-72 %), una especificidad del 96,5 % (95,1-97,6 %), un valor predictivo positivo del 77,3 % (69,2-84,1 %) y un valor predictivo negativo del 93,8 % (92 - 95,3) (20); para establecer la profundidad de la invasión, tiene una sensibilidad de 16,7 %, especificidad de 95,3  % (93,8 - 96,5 %), y valores predictivos positivo y negativo de 7,8 % (2,2 - 18,9 %) y 97,9 % (96,8 – 98,7 %), respectivamente. La PET/CT (tomografía computarizada, por sus siglas en inglés) puede servir para la evaluación ganglionar o afectación a distancia (21).

Recomendación:

-El tratamiento de preservación de la fertilidad no debe iniciarse hasta que el oncólogo haya confirmado que la paciente es candidata a esta opción.

-El papel de la RM es para la evaluación inicial del tamaño tumoral, la profundidad de invasión y la afectación de otros órganos adyacentes. La PET/TC puede ser útil para evaluar si existe enfermedad ganglionar o a distancia.

3.4. Tratamiento por etapa para preservar el órgano

Todas las pacientes con deseo reproductivo deberán ser llevadas a técnicas de reproducción asistida de alta complejidad para obtención y crio - preservación ovular, previo al tratamiento oncológico. Es importante recalcar a las pacientes que, a pesar de que se preserve el útero y los ovarios, únicamente se logra la preservación de fertilidad en un 90 %, ya que cuando están presentes factores de riesgo intermedio o alto de recurrencia se requieren radioterapia o quimioterapia y radioterapia concomitante adyuvante.

Las candidatas ideales son las pacientes en etapas I A 1, I A 2 y I B 1. En pacientes en etapas I B 2 y I B 3, la evidencia sobre los beneficios reproductivos potenciales es escasa. Se han reportado en este grupo recurrencias de hasta 6,3 % con una mortalidad por cáncer de 1,3 % (22).

En etapas localmente avanzadas, no se puede conservar el útero, por lo tanto y hasta el momento, no hay posibilidad de embarazo. La alternativa es conservar la función ovárica por medio de la transposición ovárica. Los reportes de preservación de la función ovárica con este tipo de técnica van desde un 50 % a un 90 % (23). Otras alternativas son la criopreservación de óvulos y/o de tejido ovárico, o bien medios aún considerados experimentales como el trasplante de ovario o tejido ovárico para ser usados en un futuro, mediante reproducción asistida, con maternidad subrogada.

Recomendación:

-En pacientes con etapas I A 1 sin Permeación Linfo Vascular, realizar un cono cervical (preferible un cono frío, aunque se puede realizar con asa diatérmica) con margen de, al menos, 5 mm. Se debe realizar un legrado endocervical.

-En etapas I A 1 con Permeación Linfo Vascular o etapas I A 2, el tratamiento ideal es el cono cervical frío con un margen patológico de, al menos, 5 mm y Linfadenectomía Pélvica Bilateral o ganglio centinela; o bien, una traquelectomía radical con Linfadenectomía Pélvica Bilateral o ganglio centinela.

-En etapa I B 1, el tratamiento de elección es la traquelectomía radical con Linfadenectomía Pélvica Bilateral o ganglio centinela. Esta requiere conservar el útero y los ovarios. El cérvix se reseca casi totalmente dejando, al menos, 5 mm de la porción craneal para la colocación de un cerclaje. Se recomienda la colocación de cerclaje con una sutura no absorbible del 0, así como una sonda transcervical por, al menos, 3 semanas para evitar estenosis. Los ligamentos útero-sacros deben ser removidos a 1-2 cm del cérvix con preservación del plexo nervioso hipogástrico. Se recomienda dejar un margen vaginal de 1-2 cm. Los uréteres deben ser disecados y separados completamente del cérvix. Se debe realizar resección parametrial a nivel del lecho ureteral, al menos.

-En etapa I B 2 el tratamiento de elección es la traquelectomía radical con Linfadenectomía Pélvica Bilateral.

-En etapas I B 3, no se recomienda preservar útero debido al riesgo incrementado de recurrencia. Se está investigando el papel de la neoadyuvancia en este grupo de pacientes.

-En etapas localmente avanzadas (I B 3 a II B), considerar la conservación de la función ovárica por medio de la transposición ovárica. No se aconseja en etapas III o IV por el alto porcentaje de recurrencia y baja supervivencia.

4. Mujeres en edad fértil con cáncer de endometrio

El cáncer endometrial (CaE) es el cáncer ginecológico más frecuente en países desarrollados y el segundo en países en vías de desarrollo. En México se reportaron 2,606 casos en 2008, con una tasa de 4,7/100,000 habitantes (24).

Se presenta con mayor frecuencia en la postmenopausia, pero el 25 % de los casos son en mujeres premenopáusicas y el 3–5 % en mujeres de menos de 40 años al momento del diagnóstico. En el grupo de mujeres jóvenes con cáncer endometrial, a menudo se reconoce una historia de disfunción ovárica, anovulación, infertilidad y obesidad.

En mujeres jóvenes, el Cáncer endometrial habitualmente es de tipo endometrioide bien diferenciado, estrógeno-dependiente, con escasa tendencia a invadir el miometrio y asociado a buen pronóstico. Por esta razón, algunas pacientes con cáncer endometrial, bien seleccionadas, pueden ser candidatas a un manejo conservador con la intención de preservar el potencial de fertilidad.

4.1.Diagnóstico.

El diagnóstico diferencial entre adenocarcinoma endometrioide de bajo grado e hiperplasia endometrial atípica no es fácil, por lo que la participación de patólogos expertos es importante para la selección adecuada de las pacientes.

El diagnóstico de Cáncer endometrial requiere un alto índice de sospecha; la tabla 3 enlista los datos clínicos que justifican la pesquisa dirigida en pacientes de alto riesgo y la búsqueda intencionada de cáncer endometrial en aquellas con síntomas.

Las pruebas disponibles son:

-Ultrasonido vaginal: Ultrasonido positivo incrementa la posibilidad de Cáncer endometrial de 14 % a 31,3 %; US negativo reduce la posibilidad de 14 % a 2,5 % (26).

-Biopsia de consultorio: la biopsia positiva representa un 81,7 % de posibilidad de Cáncer endometrial; la biopsia negativa, un 0,9 % posibilidad de Cáncer endometrial  (27).

-Histeroscopía: el resultado positivo incrementa la posibilidad de cáncer a 71,8 %; el resultado negativo reduce la posibilidad de Cáncer endometrial a 0,6 % (27).

Recomendación:

-Se recomienda utilizar el ultrasonido transvaginal si se cuenta con amplia experiencia, la biopsia de consultorio y la histeroscopía; las tres pruebas han demostrado alta especificidad en el diagnóstico de la enfermedad.

Tratamiento estándar

El tratamiento estándar para el carcinoma endometrioide implica laparotomía estadificadora, histerectomía total abdominal, salpingooforectomía bilateral, lavado peritoneal y muestreo ganglionar cuando sea conveniente; la supervivencia a 5 años en pacientes tratadas desde un inicio con este abordaje es del 94 % aproximadamente (28).

La estadificación correcta del Cáncer endometrial es crítica para definir el tratamiento adecuado. El pronóstico se establece con base en el grado histológico, profundidad de invasión miometrial, involucro cervical, afectación del espacio linfovascular, metástasis ganglionares pélvicas y para-aórticas, metástasis anexiales y citología peritoneal positiva (tabla 4).

 

Efecto sobre la fertilidad según tratamiento por etapa

El efecto obligado del tratamiento estándar del Cáncer endometrial es la pérdida absoluta del potencial reproductivo precisamente debido a que el órgano enfermo es el órgano reproductor per se; asimismo, el tratamiento quirúrgico estadificador obliga a la extirpación simultánea de ambos ovarios.

El Comité de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia para aspectos éticos en reproducción humana y salud de las mujeres ha indicado que, en mujeres enfermas de cáncer, el tratamiento de la enfermedad es el objetivo médico primario y que los riesgos asociados a cualquier desviación o retraso de los tratamientos estándar establecidos deben ser cuidadosamente evaluados y no deben tener un impacto significativo en el tratamiento (29).

Por lo tanto, las pacientes candidatas a manejo conservador de Cáncer endometrial deben ser cuidadosamente seleccionadas con métodos de imagen y muestreo endometrial, considerando que no se llevará a cabo la cirugía.

No existe un método óptimo para evaluación previa a tratamiento conservador, por lo que es necesario utilizar varios métodos diagnósticos indirectos no invasivos o mínimamente invasivos para intentar obtener una "estadificación clínica" de las pacientes en quienes se opte por preservar la fertilidad conservando el útero (30).

Deben realizarse exámenes sanguíneos y urinarios de rutina, incluyendo niveles de CA-125, dado que la elevación de este marcador podría sugerir enfermedad avanzada. Pueden utilizarse distintas modalidades de evaluación radiológica para mejorar la precisión de la estadificación clínica. Se han comparado ultrasonido transvaginal, Tomografía Computarizada y Resonancia Magnética para la evaluación del tumor primario, sin que se hayan descrito diferencias relevantes en cuanto a su utilidad y precisión (31). Sin embargo, la Resonancia Magnética con contraste sí ha demostrado superioridad en la evaluación de la invasión miometrial, sobre la no-contrastada, la Tomografía Computarizada y el Ultrasonido (31).

Recomendación

-El tratamiento conservador únicamente debe ofrecerse a pacientes con tumores de grado 1 bien diferenciados, sin invasión al espacio linfovascular, sin evidencia de invasión miometrial, ni enfermedad metastásica ni tumores anexiales y con expresión de receptores para progesterona en el endometrio.

Medidas para preservar la fertilidad según etapa

La evaluación de las pacientes candidatas a tratamiento conservador debe incluir 3 criterios estrictos (32). (Figura 1):

-Evaluación histeroscópica de la neoplasia, con atención especial a su tamaño (≤2 cm), localización y ausencia de extensión endocervical.

-Deseo de embarazo de la paciente, considerando 18 meses como el período máximo de seguridad para resultar embarazada antes de proceder al tratamiento oncológico definitivo.

-Evaluación de la reserva ovárica, considerando que el embarazo deberá lograrse mediante técnicas de reproducción asistida de alta complejidad.

La evaluación histeroscópica es el mejor método de evaluación de la neoplasia primaria (para evitar errores de subestadificación clínica) y el mejor método para seguimiento y evaluación de la respuesta al tratamiento (27). Se incluye el tamaño tumoral entre los elementos de evaluación en base a “mayor tamaño tumoral, menor posibilidad de respuesta al tratamiento" y de que "a mayor tamaño tumoral, mayor riesgo de recurrencia".

La evaluación de la reserva ovárica debe llevarse a cabo en condiciones basales, antes de iniciar el tratamiento con progestágeno, para seleccionar exclusivamente a mujeres que posteriormente puedan ser sometidas a reproducción asistida en busca de incrementar la posibilidad de embarazo pronto.

 

Recomendación

-Utilizar la histeroscopía para evaluar la neoplasia primaria y para hacer el seguimiento y evaluación de la respuesta al tratamiento.

-Es indispensable la realización del tratamiento oncológico quirúrgico definitivo del cáncer endometrial una vez que se haya logrado el objetivo (embarazo) o se haya fracasado en el intento (ausencia de respuesta satisfactoria al tratamiento en no más de 18 meses o sin éxito para concebir).

-Cuando la evaluación clínica no sea concluyente, debe considerarse realizar una evaluación laparoscópica completa con citología peritoneal, muestreo ganglionar pélvico y revisión anexial, antes de decidirse por el tratamiento conservador.

La tabla 5 muestra los criterios de selección para evaluación de candidatas a tratamiento conservador de cáncer endometrial recomendados por este consenso.

4.3.1. Esquemas de tratamiento oncológico preservador de la fertilidad

Las opciones actuales para preservación de la fertilidad se limitan a tratamientos hormonales. Las pacientes que decidan optar por tratamiento conservador hormonal deben ser ampliamente advertidas acerca de los riesgos potenciales, dado que a la fecha no se ha demostrado científicamente cuál es el tratamiento con progestina óptimo. La respuesta al tratamiento puede variar, dependiendo del estatus de los receptores tumorales, desde un 26-89 % en tumores positivos a receptores estrogénicos (RE) y receptores progestacionales (RP) hasta tan solo un 8-17 % cuando los receptores son negativos (33).

Se han probado dosis variadas de diferentes agentes progestacionales. El acetato de medroxiprogesterona (MPA) en dosis de 100-800 mg/día, el acetato de megestrol (MA) en dosis de 40-160 mg/día y la combinación de tamoxifen con progestina han dado resultados similares. El 62-75 % de las pacientes con etapa clínica I y adenocarcinoma bien diferenciado responden adecuadamente al tratamiento progestacional durante 3 - 9 meses y la mayoría logran respuestas de largo plazo; sin embargo, la ausencia de RP podría afectar el éxito del tratamiento (33).

Kalogiannidis y cols, en 2011 publicaron los resultados de una revisión de estudios que incluyeron pacientes tratadas con acetato de medroxi-progesterona o acetato de megestrol, evaluadas mediante biopsia endometrial cada tres meses. La tasa global de respuesta fue 73 % (media de 4 meses, rango 1-15 meses) y la tasa de recaída fue 36 % (seguimiento promedio de 22 meses, rango 6-73 meses). En global, el 40 % de las pacientes que alcanzaron respuestas satisfactorias lograron un embarazo posterior, la mitad de ellas mediante tratamientos de reproducción asistida (34).

Hay pocos datos con alto poder estadístico que establezcan el tipo de progesterona, vía de administración o la dosis, ya que la información sobre eficacia y toxicidad de los progestágenos en cáncer de endometrio es limitada, los estudios provienen de meta-análisis, estudios observacionales, series y reportes de casos incluyendo diferentes dosis, fármacos y esquemas. La Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia establece que las progestinas a utilizar deben ser acetato de medroxi progesterona o acetato de megestrol (35). Aún se requieren estudios adicionales y seguimiento adecuado para definir la utilidad del dispositivo intrauterino liberador de levonorgestrel (LNG-DIU).

El seguimiento de las pacientes debe incluir ultrasonido transvaginal en forma seriada, biopsias endometriales y CA-125; el muestreo periódico del endometrio debe realizarse cada 1 a 6 meses. A la fecha actual, no se ha establecido cuál es el tiempo necesario de tratamiento para obtener respuesta y cuál es la duración de la respuesta; algunas publicaciones sugieren que el tiempo de tratamiento mínimo necesario es 3,6 meses y que el tratamiento debe mantenerse durante 5,4 meses por lo menos (36); la mayoría de los trabajos repiten biopsia a los 3 meses de tratamiento hormonal, mientras que la duración del tratamiento varía desde 15 hasta 35 meses (35).

Recomendación:

-Se sugiere apegarse a alguno de los siguientes esquemas de tratamiento:

Acetato de Medroxi progesterona, 500 mg/día, vía oral, diariamente, sin interrupción.

Acetato de megestrol, 160 mg/día, vía oral, diariamente, sin interrupción.

Tratamiento combinado con alguno de los progestágenos anteriores más dispositivo intrauterino liberador de levonorgestrel (LNG-DIU).

Dispositivo intrauterino liberador de levonorgestrel (LNG-DIU) sólo (únicamente bajo inclusión en protocolos prospectivos de evaluación de "no inferioridad" contra otros esquemas de tratamiento).

-La evaluación de la respuesta al tratamiento debe ser por histeroscopía, acorde a las siguientes directrices:

Realizar histeroscopía a intervalos de 0 (pre - tratamiento), 3, 6 y 9 meses.

Caracterizar la neoplasia (y consignar en expediente) en cuanto a:

1) localización,

2) tamaño diámetro mayor,

3) anchura de la base (si aplica en lesiones pediculadas),

4) aspecto histeroscópico (con obtención de imagen fotográfica).

Respuesta tumoral completa: sin tumor identificable.

Respuesta tumoral parcial: reducción del tamaño tumoral mayor o igual al 30 %.

Sin respuesta tumoral: tamaño y aspecto idéntico al pre - tratamiento.

Progresión tumoral: crecimiento en volumen o extensión mayor o igual al 15 %.

Ante respuesta tumoral completa, proceder a confirmación histológica

Obtener cuatro biopsias dirigidas del sitio de localización original del tumor.

Abarcar una extensión de 4 ± 2 centímetros cuadrados para tomar las biopsias.

Si alguna de las biopsias resulta positiva para adenocarcinoma, regresar al tratamiento y prolongar los siguientes 3 meses.

La figura 2 muestra el flujograma de decisión para el tratamiento conservador de las mujeres con Cáncer endometrial sugerido por el panel de expertos.

4.3.2. Seguridad de los manejos conservadores del Cáncer endometrial.

El Cáncer endometrial en pacientes menores a 45 años es menos común, pero aparentemente tiene mejor pronóstico que en pacientes de mayor edad. Sin embargo, el Cáncer endometrial detectado a edad joven incrementa el riesgo de cáncer asociado al Síndrome De Lynch/Cáncer Colorrectal No Polipósico Hereditario (CCNPH), así como la posibilidad de cáncer ovárico sincrónico o metacrónico no relacionado a Síndrome De Lynch/Cáncer Colorrectal No Polipósico Hereditario. Cuando se evalúa a las pacientes con Cáncer endometrial etapa 1, la ocurrencia de metástasis ováricas es rara (< 5%), pero la incidencia de Cáncer endometrial en cualquier etapa clínica con cáncer ovárico sincrónico es del 10 al 29,4 % (37).

Aún cuando el grado de diferenciación histológica es un indicador sensible del riesgo de diseminación tumoral, el 2,8 % de las lesiones grado 1 se presentan con afectación ganglionar pélvica y el 1,7 % para - aórtica; el 10 % de los tumores grado 1 tienen penetración miometrial profunda, el 6 % de los tumores en etapas 1 y 2 oculta se han diseminado a los anexos y el 19 % de las pacientes pueden portar tumores ováricos coexistentes (38).

Recomendación:

-En pacientes jóvenes con Cáncer endometrial se recomienda una consejería genética para descartar la presencia de un Síndrome de Lynch

- En caso de que haya un diagnóstico de Síndrome de Lynch, se recomienda asegurar la ausencia de un doble primario, sobre todo un sincrónico de ovario.

 

Estrategias de tratamiento reproductivo para pacientes tratadas conservadoramente de Cáncer endometrial

La seguridad de los tratamientos de reproducción asistida en pacientes con historia de cáncer ginecológico ha sido motivo de preocupación, aunque varios estudios han arrojado información tranquilizadora. La estimulación ovárica no parece asociarse a un incremento en el riesgo de recaída y los embarazos subsiguientes no agravan el pronóstico oncológico (39). El impacto de los niveles elevados de estradiol en el Cáncer endometrial es incierto, y se dispone de muy poca información acerca del protocolo, la duración o el número de intentos de estimulación ovárica en pacientes con Cáncer endometrial temprano.

Existen estrategias para mantener los niveles de estradiol bajos durante la estimulación ovárica controlada, de tal manera que las pacientes con cánceres estrógeno-dependientes permanezcan a salvo y no se incremente la recurrencia tumoral. Algunos estudios con pacientes de cáncer mamario han demostrado que el uso de inhibidores de aromatasa combinado con agonistas de hormona liberadora de gonadotropinas para desencadenar la ovulación, en lugar de gonadotropina coriónica humana, puede reducir la exposición a estrógenos y la incidencia del síndrome de hiperestimulación ovárica. El disparo con agonistas de hormona liberadora de gonadotropinas puede resultar en mayor número de ovocitos maduros y, con esto, un mayor número de ovocitos y/o embriones para criopreservar, comparativamente con ciclos con Gonadotropina Coriónica humana (40).

Por otro lado, evidencia reciente indica que en un mismo ciclo menstrual pueden existir múltiples oleadas de reclutamiento de folículos dominantes y que, por ende, el concepto de una ventana estrecha de oportunidad para el reclutamiento folicular podría ser erróneo. De esta manera, la disponibilidad actual de antagonistas de Hormona Liberadora de Gonadotropinas combinada con el descubrimiento de las múltiples oleadas de reclutamiento, han permitido el advenimiento de la Hiperestimulación ovárica controlada de inicio aleatorio (random-start HOC) en la fase folicular tardía o en la fase lútea del ciclo menstrual para la crio-preservación embrionaria en pacientes con cáncer. Desafortunadamente, las publicaciones acerca del inicio de la hiperestimulación ovárica controlada en fase folicular tardía o en fase lútea y la preservación de fertilidad de "emergencia" aún se encuentran limitadas a series de casos, aunque su empleo es cada vez mayor (41).

La Sociedad Americana de Medicina de la Reproducción (American Society for Reproductive Medicine, ASRM) revisó recientemente la evidencia acerca de tasas de fertilización y embarazos logradas después de vitrificación y desvitrificación de ovocitos. Las cifras publicadas muestran resultados similares a los obtenidos cuando se utilizan ovocitos frescos en ciclos de Fertilización In Vitro / Inyección Intra Citoplásmica del Espermatozoide. Por otro lado, no se han observado incrementos en anomalías cromosómicas, defectos al nacimiento ni alteraciones del desarrollo cuando se comparan las incidencias en embarazos logrados con Fertilización In Vitro / Inyección Intra Citoplásmica del Espermatozoide contra las de la población general (42).

Recomendación:

-El manejo reproductivo posterior a la respuesta con progestinas dependerá de diagnóstico de infertilidad.

-El especialista en infertilidad, el ginecólogo oncólogo junto con el paciente tomarán la decisión para el manejo óptimo.

Mujeres en edad fértil con cáncer de ovario

De acuerdo con las estadísticas de Globocan para México en el año 2018, el cáncer de ovario (CaO) ocupó el octavo lugar como causa de enfermedad maligna en las mujeres mexicanas, siendo el tercer tumor ginecológico después del Carcinoma Cérvico-Uterino y el Cáncer endometrial. El 12,1 % de casos de cáncer de ovario se presentan en edad reproductiva (2).  

Existen tres familias de Cáncer de ovario desde el punto de vista de su histogénesis, epidemiología, historia natural y frecuencia: tumores epiteliales (80 %),  tumores germinales (15 %) y tumores del estroma (5 %) (43).

En el abordaje de mujeres con sospecha de Cáncer de ovario, hay que tener en cuenta también los tumores limítrofes y la tumoración anexial.

Diagnóstico

1.Los tumores ováricos no son susceptibles de detección oportuna o tamizaje. El método ideal para identificarlos es el Ultrasonido pélvico o transvaginal, si bien, además de detectar tumores malignos detecta también las tumoraciones anexiales, muy frecuentes en mujeres mayores de 40 años. El diagnóstico de un tumor ovárico es a través de la ooforectomía, ya que las biopsias por punción de las tumoraciones quísticas están contraindicadas por el potencial de diseminación; sin embargo, de esta forma se realizarían muchas cirugías innecesarias que elevarían los costos de una forma desproporcionada con poco beneficio y mucha morbilidad (44, 45).

5.2. Tumoración anexial

Se han propuesto normas para el estudio de la tumoración anexial, partiendo de la premisa de que “tumoración ovárica en prepúberes y en post menopáusicas se debe considerar cáncer hasta no demostrarse lo contrario”; mientras que una tumoración anexial en mujer en edad reproductiva tiene un 80 % de probabilidades de ser benigna (teratoma quístico, quiste funcional o endometrioma).

Recomendación

-Las tumoraciones ováricas pueden manejarse con observación o tratamiento conservador, si cumplen los siguientes requisitos:

Mujer en edad reproductiva.

     Son puramente quística (no sólida, sin septos ni vegetaciones).

     Menor de 10 cm.

     Unilateral.

     No ascitis.

     Sin datos de abdomen agudo por torsión, necrosis o ruptura.

-Todas las tumoraciones que no cumplan estos requisitos son tributarias para exploración quirúrgica, ya sea abierta o laparoscópica.

-De ser necesario intervenir a una paciente en edad reproductiva y con tumoración anexial, se recomienda, en la medida de lo posible, hacerlo en forma electiva y no de emergencia, sin posibilidad de diagnóstico anatomo-patológico transoperatorio.

-Nunca se debe realizar histerectomía con salpingo-ooforectomía bilateral, independientemente de los hallazgos (diseminación transcelómica, carcinomatosis, fuerte sospecha de malignidad).

-Se recomienda realizar cistectomía o salpingo-ooforectomía unilateral y no realizar nunca cuña del ovario contralateral.

-Nunca se debe comprometer la fertilidad.

5.3. Tumores limítrofes

Son un grupo particular de tumores en que la neoplasia tiene un crecimiento fundamentalmente intraquístico y, a pesar de invadir la cápsula y diseminarse al peritoneo, los implantes mantienen las características no invasivas del tumor limítrofe original. Son biológicamente poco agresivos, tienen poco potencial de invadir y no ocasionan metástasis viscerales (46).

Se diagnostican como tumor anexial: son tumoraciones heterogéneas (quísticas y sólidas, con/sin vegetaciones en su interior y tabiques o septos gruesos) que pueden elevar el marcador CA 125 y no afectan al estado general. El manejo convencional es la histerectomía total abdominal con salpingo-ooforectomía bilateral, previo lavado de cavidad, muestreo de peritoneo, omentectomía y biopsias de diafragmas. La linfadenectomía es muy controversial. La sobrevida es de más del 90 % a 10 años y, a pesar de presentar diseminación, no se manejan con quimioterapia si las metástasis son limítrofes (46).

Recomendación:

-En mujeres en edad reproductiva, se sugiere manejo conservador, practicando cistectomía o salpingo-ooforectomía unilateral preservadora de fertilidad, aunque la cistectomía tiene mayor tasa de recaída local.

-Se debe completar la etapificación y mantener intacto el útero y el ovario contralateral (no realizar cuña de ovario).

-Si hay bilateralidad, retirar el de mayor tamaño con salpingo-ooforectomía bilateral y realizar cistectomía del menor.

-Si fuese posible, debe mantenerse el tejido ovárico en solución fisiológica a temperatura ambiente y enviarla con premura a un centro de reproducción asistida con el fin de que se valore la posibilidad de crio - preservar el tejido ovárico.

-Al completar la paciente sus deseos de fertilidad, es recomendable completar el tratamiento oncológico.

5.4.Tumores epiteliales

Son los más frecuentes y se han identificado dos subtipos con significado pronóstico (47):

-Carcinoma papilar seroso de alto grado: originado posiblemente en la trompa de Falopio, es un tumor biológicamente agresivo y con mutación en el gen proapoptótico P53.

-Tumores originados en la secuencia adenoma-hiperplasia-tumor limítrofe-carcinoma invasor. Son los tumores serosos de bajo grado, mucinosos, endometrioides y células claras (aunque estos últimos se consideran biológicamente agresivos). Su evolución es menos agresiva y las mutaciones se originan en los genes K-ras, BRAF y PTen.

La edad de presentación es habitualmente por arriba de 45 años, más frecuentes en mujeres post menopáusicas, con baja paridad o nuliparidad, vida menstrual prolongada (teoría de ovulación incesante), y afecta a un grupo particularmente vulnerable que son aquellas pacientes con mutación de genes BRCA 1 y BRCA 2, que lo padecen a edades más tempranas siendo el tipo más frecuente el seroso papilar de alto grado (48).

El único estadio susceptible de salpingo-ooforectomía unilateral preservadora de fertilidad es el estadio I-A-1, que representa a los tumores unilaterales, con cápsula íntegra, lavado y etapificación negativa. En casos I-B-1, tumores bilaterales con cápsula íntegra, lavado y etapificación negativas, se puede conservar el útero.

Los estadios restantes, por su naturaleza agresiva y alta tasa de recurrencia, ameritan histerectomía total con salpingo-ooforectomía bilateral y rutina etapificadora completa que implica la pérdida del potencial reproductivo.

 

Recomendación:

-Se recomienda la salpingoooforectomía bilateral profiláctica en mujeres mayores de 35 años o al finalizar la etapa reproductiva.

-Cuando se ha preservado la fertilidad, sugerir a la paciente la posibilidad de realizar un ciclo de reproducción asistida de alta complejidad con diagnóstico genético pre-implantatorio, lo que evita la transmisión de formas hereditarias.

5.5. Tumores germinales.

Estos tumores se identifican en niñas, adolescentes y mujeres jóvenes con edad media de presentación de 19 años. Se dividen en dos grupos: disgerminoma y no disgerminoma (que comprende al teratoma inmaduro, carcinoma embrionario, tumor de senos endodérmicos y coriocarcinoma). Elevan los marcadores como la deshidrogenasa láctica (DHL), alfa feto proteína (AFP) y fracción beta de gonadotropina coriónica humana (β-GCh). Se diagnostican en su mayoría en estadios tempranos (49).

El manejo de la fertilidad es conservador. Son tumores quimio-curables, cuya tasa de supervivencia alcanza hasta el 90 % (50).

Recomendación:

-Se debe llevar a cabo la remoción intacta del tumor, conservar trompa si no está adherida y comprometida y realizar una etapificación visual y palpatoria con cito-reducción, si lo amerita.  

-No se permite la histerectomía con salpingo-ooforectomía bilateral.

-Se debe considerar la crio-preservación de ovocitos en mujeres post-menárquicas y crio-preservación de tejido ovárico en niñas pre-púberes que serán sometidas a manejo sistémico con quimioterapia por el riesgo de daño al epitelio germinal y falla ovárica prematura.

Tumores del estroma y cordones sexuales

Representan un grupo infrecuente que, sin embargo, puede presentarse en mujeres en la infancia y la etapa postpuberal temprana, así como en la reproductiva. Derivan de cordones sexuales y estroma ovárico y están compuestos de varias combinaciones de elementos, incluyendo células de la teca y granulosa, Sertoli y Leydig y células morfológicamente indiferentes (51).

Hasta el 5 % de los tumores de células de la granulosa se presentan en la forma juvenil y en niñas prepuberales.  En las niñas, el 75 % están asociados con pseudo-precocidad sexual por secreción estrogénica y en la edad reproductiva se asocian con irregularidad menstrual y amenorrea. Se asocian a hiperplasia endometrial y Cáncer endometrial y rara vez producen andrógenos y virilización. La mayoría se diagnostican en estadio I, por lo que puede considerarse la cirugía preservadora de fertilidad con conservación de útero con ovario y trompa contra-laterales (52). No se administra adyuvancia con quimioterapia en estadio I. Los estadios más avanzados requieren manejo radical. La vigilancia debe ser estrecha, ya que pueden recaer desde 5 hasta 30 años posterior al diagnóstico (53).

El manejo en relación con el futuro reproductivo de las pacientes con tumores de células de la granulosa es complicado por la producción hormonal de origen tumoral

1.Por su parte, los tumores de Sertoli-Leydig se presentan en mujeres en edad reproductiva (tercera y cuarta décadas de la vida), y son tumores de baja malignidad, productores de andrógenos y virilización en el 70-80 % de pacientes. Muy rara vez son bilaterales (54, 55).

En los tumores de Sertoli-Leydig, puesto que muy rara vez son bilaterales, es posible el manejo conservador de la fertilidad con salpingo-ooforectomía unilateral. No hay quimioterapia efectiva para ellos. La sobrevida a 5 años es del 70-90 %. La quimioterapia adjuvante está recomendada en pacientes con etapas avanzadas, diferenciación pobre o intermedia, patrón retiforme y presencia de elementos heterólogos (56).

 

Recomendación:

-En tumores de células de la granulosa en estadio I, considerar cirugía preservadora de fertilidad. En estadios más avanzados, se recomienda la crio-preservación de ovocitos del ovario contra-lateral previo al manejo definitivo.

-Debe hacerse una vigilancia estrecha. Para el seguimiento, puede utilizarse el marcador inhibina.

Mujeres en edad fértil con cáncer de mama

El cáncer de mama (CaM) es el tumor más frecuente en todo el mundo, y representa la primera causa de muerte por cáncer. El 45 % de los casos se presentan en países de bajos y medianos recursos (1).

En México ha habido un incremento constante en incidencia y mortalidad en las últimas tres décadas, y solo entre el año 2000 y 2013 la incidencia ha pasado de 10,76/100,000 mujeres mayores de 25 años a 26,1/100,00 (57).

En mujeres de edad reproductiva, el Cáncer de mama es también la enfermedad maligna más frecuentemente diagnosticada, pero mientras que en Estados Unidos el 5 % de los casos nuevos de Cáncer de mama son diagnosticados en pacientes de menos de 40 años (11,160 casos al año), en América Latina la tasa de Cáncer de mama en mujeres jóvenes alcanza un 10-15 %.  Además, en México, la edad media al diagnóstico es de 52,5 años, una década inferior a la reportada en población del resto de América del Norte y Europa Occidental (58).

Estadificación

Las pacientes se estadifican de acuerdo con la etapa clínica al momento de presentación utilizando el sistema TNM de la 8ª edición del American Joint Comitee on Cancer (59). Con base a los parámetros clásicos de tumor, estado ganglionar y metástasis (TNM) es posible determinar un estadio clínico y patológico convencional. Al agregar grado tumoral, estado de los receptores de estrógeno y progesterona, HER2 neu y, en caso posible, el puntaje de recurrencia calculado por Oncotype Dx se puede establecer etapa anatómica y patológica pronósticas.   

De manera convencional, el Cáncer de mamase divide en etapas tempranas, localmente avanzadas y metastásica de la siguiente manera:

-Enfermedad temprana: EC 0, I, IIA, IIB (T2N1).

-Enfermedad localmente avanzada: EC IIB (T3N0) IIIA a IIIC.

-Enfermedad metastásica: EC IV (M1).

La sobrevida a 5 años varía de acuerdo con la etapa clínica, desde el 95 % cuando el Cáncer de mama se diagnostica en estadio EC1 al 18 % cuando la paciente presenta EC IV (2).

Recomendación:

-Se recomienda la incorporación de biomarcadores para determinar un estadio anatómico y patológico, y establecer un pronóstico.  

Tratamiento por etapa clínica

El tratamiento del Cáncer de mama está en constante evolución y es hoy en día altamente personalizado. El escenario ideal incluye un manejo multidisciplinario en donde todas las ramas de la oncología (cirujanos, oncólogos médicos, radio oncólogos, patólogos, radiólogos) confluyen para obtener el mejor resultado posible, con toma de decisiones interdisciplinarias que garanticen el mejor tratamiento individualizado en cada paciente.

6.2.1. Tratamiento en etapas tempranas

En general, las pacientes con Cáncer de mama temprano son llevadas a tratamiento quirúrgico primario, ofreciendo control local ya sea a través de cirugía conservadora o mastectomía total.  Debe realizarse evaluación del estado axilar mediante Biopsia por Aspiración con Aguja Fina (BAAF) (2).

Se ofrece tratamiento sistémico adyuvante de acuerdo con las características histopatológicas como tamaño tumoral, grado, numero de ganglios afectados, estado de receptores de estrógeno, progesterona y sobre expresión de HER2 neu.  

Posterior al tratamiento quirúrgico y a la selección de medidas de control local (cirugía, radioterapia) se determina la necesidad de ofrecer tratamiento sistémico adyuvante con tratamiento endocrino, quimioterapia o tratamiento biológico de acuerdo a las características del tumor y el estado ganglionar.  

Recomendación:

-La cirugía conservadora se acompaña siempre de radioterapia adyuvante, siendo equivalente a la mastectomía total en términos de control oncológico. Permite preservar el órgano obteniendo un resultado cosmético aceptable con baja tasa de recurrencia. La cirugía conservadora está contraindicada en enfermedad multi-céntrica, cuando existe mala relación mama-tumor, presencia de micro-calcificaciones difusas, antecedente de haber recibido radioterapia previamente en la misma zona, en casos asociados al embarazo y en presencia de márgenes persistentemente positivos.  

-Las pacientes no candidatas a cirugía conservadora de manera inicial por mala relación mama-tumor pueden ser tratadas con terapia sistémica neoadyuvante con la intención de inducir respuesta y mejorar la relación mama-tumor.

-La mastectomía total está indicada en pacientes que no son candidatas a cirugía conservadora de manera inicial o en pacientes que no están interesadas en preservar la glándula. Debe considerase la posibilidad de reconstrucción inmediata de acuerdo a las preferencias de la paciente.

-La radioterapia post - mastectomía se ofrece a pacientes con alto riesgo de recurrencia, incluyendo tumores de más de 5 cm, márgenes profundos positivos y ganglios linfáticos positivos.  

-La evaluación del estado de los ganglios axilares se debe realizar mediante BAAF guiada por ultrasonido cuando los ganglios son clínica o radiológicamente sospechosos. Si la BAAF es positiva para carcinoma y la paciente es candidata a tratamiento quirúrgico primario, se realiza disección radical de axila. Si la BAAF es negativa, deberá realizarse la búsqueda del ganglio centinela al momento de ofrecer control local quirúrgico. Si la axila es clínica y radiológicamente negativa, se realiza ganglio centinela.  Si se realiza ganglio centinela en conjunto con cirugía conservadora, la presencia de 1-2 ganglios positivos no amerita completar la disección radical de axila ya que se consolidará más adelante el control local mediante radioterapia. Si se realiza ganglio centinela en conjunto con mastectomía total y éste es positivo en estudio trans-operatorio, debe completarse la disección radical de axila.

-Las pacientes con receptores hormonales positivos deben recibir siempre tratamiento anti-hormonal como parte de su manejo adyuvante.  Han de recibir además quimioterapia de acuerdo con:

-Edad igual o menor a 35 años.

-Grado tumoral (alto).

-Presencia de infiltración linfovascular.

-Tamaño tumoral ≥ 2 cm.

-Ganglios linfáticos positivos.

-Recurrence Score por Oncotype alto (˃ 25 en mujeres ˃ 50 años, puntuación de 16 a 25 en mujeres ˂ 50).  

-Las pacientes con tumores hormono-sensibles consideradas candidatas a recibir quimioterapia deben recibir hormonoterapia después de haberla completado.  

-Las pacientes con sobre expresión de HER2 neu deben recibir tratamiento dirigido anti-HER2, además de quimioterapia sistémica. Si hay expresión de receptores de estrógeno y/o progesterona, la paciente recibirá posteriormente tratamiento anti-hormonal.

-A las pacientes triple negativas se les debe ofrecer quimioterapia adyuvante si el tamaño tumoral es ≥ 0.5cm. Este grupo de pacientes no es candidata a hormonoterapia.

Tratamiento en enfermedad localmente avanzada

A las pacientes con Cáncer de mama localmente avanzado, habitualmente se les ofrece tratamiento sistémico neoadyuvante de manera inicial. La meta es inducir respuesta antes del tratamiento quirúrgico y mejorar la operabilidad o permitir preservación de la mama en caso posible (60).  El tratamiento neoadyuvante permite además valorar la respuesta in vivo.  En algunos casos puede optarse por ofrecer tratamiento quirúrgico primario con posterior adyuvancia, de acuerdo con variables patológicas. Las tasas de sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global son comparables en pacientes que reciben neoadyuvancia inicial y aquellas llevadas a tratamiento quirúrgico primario (60).

Posterior al tratamiento neoadyuvante se selecciona la modalidad de tratamiento quirúrgico de acuerdo con variables clínicas iniciales y respuesta (cirugía conservadora vs mastectomía total y ganglio centinela vs disección radical de axila).  Se ofrece también radioterapia adyuvante de acuerdo con variables clínicas pre y post tratamiento neoadyuvante.  Debe considerarse la posibilidad de reconstrucción inmediata o tardía de acuerdo con los deseos de la paciente.

Los esquemas de quimioterapia neoadyuvante administrados habitualmente se basan en antraciclinas y taxanos o esquemas sin antraciclinas con taxanos y platinos. En tumores triple negativos se ofrecen habitualmente esquemas con carboplatino con antraciclinas y taxanos (60).

La hormonoterapia o tratamiento anti-hormonal se administra durante 5-10 años.  El fármaco se elige de acuerdo con el estatus hormonal de la paciente al momento del diagnóstico. Algunas pacientes se consideran candidatas a castración quirúrgica y posterior uso de inhibidores de aromatasa.

Recomendación:

-En la mayoría de las pacientes con receptores hormonales positivos, se recomienda emplear quimioterapia neoadyuvante (respuesta mayor en menor tiempo), aunque en algunos casos puede elegirse hormonoterapia neoadyuvante.  

-El tratamiento hormonal neoadyuvante no se recomienda en pacientes pre-menopáusicas.  

-En pacientes con sobre expresión de HER2 neu se ofrece tratamiento dirigido con trastuzumab ± pertuzumab + quimioterapia sistémica.  

-En pacientes sin sobre-expresión de HER2 neu se ofrecen esquemas de tercera generación (Tabla 6).

-En pacientes con tumores triple negativo se ofrece quimioterapia sistémica neoadyuvante.

-En pacientes en la post-menopausia, habitualmente se prescribirán inhibidores de aromatasa (letrozol, anastrozol, exemestano) y, en algunos casos, moduladores selectivos del receptor de estrógeno (tamoxifeno).  

-En pacientes en la pre-menopausia se ofrece tratamiento con tamoxifeno o doble bloqueo hormonal con goserelina + tamoxifeno vs inhibidor de aromatasa.

Tratamiento en pacientes con enfermedad metastásica

En este grupo de pacientes el tratamiento es paliativo. La selección de tratamiento sistémico se hace con base en variables biológicas, sintomatología y sitios de enfermedad metastásica.

 

Efecto sobre fertilidad según tratamiento por etapa clínica

El efecto sobre la fertilidad de las pacientes con Cáncer de mama depende de la modalidad de tratamiento implementado. Los tratamientos estándar para el Cáncer de mama pueden tener un impacto negativo sobre la salud reproductiva, ya sea de manera directa causando insuficiencia ovárica u ocasionando retraso en búsqueda de embarazo asociado al tratamiento.

 

Radioterapia

La cantidad de radiación que llega a los ovarios y útero por dispersión durante el tratamiento dirigido a mama y axila es relativamente bajo, por lo que el efecto gonadotóxico debería ser mínimo.

Recomendación:

-Se recomienda uso de barreras para proteger el área pélvica.

-El embarazo debe postergarse hasta que finalice la radioterapia.

Tratamiento sistémico/ quimioterapia

Los agentes alquilantes (ciclofosfamida) tienen la mayor tasa de gonadotoxicidad, con amenorrea en 40-60 % de las mujeres que los reciben antes de los 40 años y en más del 80 % de mujeres mayores de 40 años (61).

Las antraciclinas son menos gonadotóxicas que los agentes alquilantes; sin embargo, están también asociadas con altas tasas de amenorrea (61).

Los taxanos se asocian a amenorrea cuando se usan en conjunto con antraciclinas y ciclofosfamida.

El efecto de terapias dirigidas anti HER2 sobre la fertilidad está más bien asociado al uso concomitante de quimioterapia. El tratamiento con trastuzumab, por sí solo, no contribuye a la amenorrea (61).

 

Recomendación:

-Se recomienda no intentar el embarazo durante por lo menos 7 meses después de completar el tratamiento anti HER2 dirigido por riesgo de teratogenicidad.

Tratamiento endocrino

El mayor impacto que tiene el uso del tratamiento anti-hormonal sobre la fertilidad de las pacientes es la demora resultante para buscar la concepción. Las inquietudes con respecto al impacto del tamoxifeno sobre la fertilidad en quienes desean embarazo se han asociado a la falta de apego al tratamiento.  Además, el tamoxifeno ha mostrado efectos teratogénicos (62).

El estudio POSITIVE (60) busca establecer la seguridad del embarazo en mujeres con Cáncer de mama hormono-sensible a quienes se les administra hormonoterapia por 18-30 meses con un período de descanso de tres meses antes de la concepción. Se ofrece una ventana de dos años para permitir el embarazo y lactancia. Posterior a estos dos años se contempla el reinicio de hormonoterapia para completar 5-10 años de tratamiento.

Recomendación:

-En pacientes con tumores hormono sensibles, se recomienda el uso de tamoxifeno, con o sin supresión ovárica, o el uso de inhibidores de aromatasa asociados a supresión ovárica, durante 5 a 10 años, dependiendo de la etapa clínica al momento del diagnóstico y al estado ganglionar.

Medidas para preservar la fertilidad según la etapa clínica

Todas las mujeres en edad reproductiva diagnosticadas con Cáncer de mama y que se encuentren interesadas en preservación de su fertilidad deben ser remitidas de forma oportuna a especialistas en fertilidad.

La baja reserva ovárica y edad más avanzada abren puerta a tener una discusión realista y objetiva con la paciente sobre las posibilidades de éxito de capturar ovocitos propios y la posibilidad de embarazo con éstos. El especialista indicado para esta discusión con la paciente es el Biólogo de la Reproducción.

Recomendación:

-Se recomienda realizar una evaluación basal de fertilidad midiendo Hormona Anti-Mülleriana (AMH, por sus siglas en inglés), Hormona Estimulante de los Folículos (FSH, por sus siglas en inglés) y Estradiol (E2) en fase folicular temprana, así como conteo de folículos antrales por ultrasonido vaginal.  

-Se recomienda hablar acerca de las técnicas de Reproducción Asistida de alta complejidad como la Fertilización In Vitro (FIV), donación ovular, útero subrogado y adopción.

Criopreservación de ovocitos o embriones

La criopreservación de ovocitos o embriones es la terapia mejor establecida y con mayor tasa de éxito para pacientes con reserva ovárica suficiente y para quienes se encuentran medicamente estables para iniciar estimulación ovárica controlada (62). Existen diferentes tipos de protocolos de estimulación, según la indicación por el biólogo de la reproducción, diseñados para minimizar el tiempo de demora para iniciar o continuar un tratamiento oncológico específico; por ejemplo, los protocolos “random start” que pueden requerir una o dos semanas e iniciar en cualquier momento del ciclo e, incluso, pueden realizarse varios ciclos antes o después de cirugía mamaria para lograr tener un número óptimo de ovocitos. Las pacientes sometidas a este tratamiento no han mostrado diferencia en recurrencia y sobrevida (63). No hay diferencia en el tiempo a inicio de próxima la modalidad terapéutica.  

Las opciones de criopreservar ovocitos maduros o embriones han mostrado equivalencia en éxito para lograr embarazo (61).

Recomendación

-El tratamiento concomitante con inhibidores de aromatasa para minimizar elevación de los niveles de estrógeno puede estar indicado en algunos casos, sin compromiso de resultados.  

-Se sugiere diagnóstico genético pre-implantatorio para mutaciones (PGT-M, por sus siglas en inglés) para pacientes con mutaciones conocidas.

Otras alternativas

Uso concomitante de agonistas de la Hormona Liberadora de Gonadotropinas (GnRH).

La administración de agonistas de GnRH, goserelina o leuprolida, concomitante a la quimioterapia, disminuye la tasa de insuficiencia ovárica. Un metaanálisis de 5 ensayos demostró disminución en la tasa de falla ovárica prematura (14,1 vs 30,9) (64).

Recomendación:

-Se recomienda sobre todo en pacientes consideradas no candidatas o que no pueden acceder a otros métodos de preservación comprobados, tales como crio-preservación.

Preservación de tejido ovárico

Implica la escisión quirúrgica de tejido ovárico mediante laparoscopía con ooforectomía uni o bilateral.  Se preparan tiras de tejido y se crio-preservan para su descongelación y uso posterior. Existe un riesgo hipotético de siembra de células malignas y la posibilidad de segundos primarios en portadoras de mutación BRCA en el escenario de trasplante autólogo.  

Recomendación:

-Se recomienda en pacientes que no puedan recibir estimulación ovárica controlada por indicación oncológica, en pacientes que sea inmediato la decisión de una técnica de preservación de fertilidad, solteras que deseen otra alternativa en conjunto con la estimulación ovárica controlada.

Maduración folicular in vitro.

La maduración de ovocitos inmaduros ya no es una técnica experimental en la actualidad. Los ovocitos se pueden obtener inmaduros, dada la premura del inicio de la terapia oncológica, para madurarse en el laboratorio o crio- preservarse.

Es importante resaltar que hoy día, pese a no ser experimental, la maduración de ovocitos inmaduros aún no se realiza de forma rutinaria en nuestro país; no obstante, es muy recomendable considerar una opción alternativa previa o tras la crio-preservación. De ahí que sea necesario su desarrollo e implementación de manera generalizada, en el futuro cercano.

Recomendación:

-Pacientes que no se permita la estimulación ovárica controlada por indicación oncológica, en cualquier día del ciclo menstrual de la paciente. No hay tiempo para una estimulación ovárica controlada o realizar una criopreservación de tejido ovárico.  

Uso de hidrogeles con folículos encapsulados

Consiste en el trasplante de folículos inmaduros encapsulados en hidrogeles a la paciente con subsecuente maduración in vivo. Se ha logrado con éxito en modelos murinos.

 

Recomendación:

-Considerar como una posible opción para pacientes en la premenarquia y para aquellas no candidatas a estimulación ovárica en las que se tenga tejido ovárico criopreservado.

 

Diagnóstico genético pre-implantación (PGT)

Las pacientes jóvenes con diagnóstico de Cáncer de mama deben ser vistas por especialistas para descartar síndromes de cáncer hereditario asociado a mutaciones genéticas. La identificación de mutaciones tiene implicaciones no sólo en la selección de tratamiento y vigilancia, sino sobre la fertilidad.  

Recomendación:

-En pacientes jóvenes con Cáncer de mama, se sugiere el diagnóstico genético pre-implantatorio para aneuploidías (PGT-A), que podría permitir la selección de un embrión no portador de mutación. En pacientes con BRCA1 positivo.

Cáncer en niñas y adolescentes.

El pronóstico general para los niños y adolescentes con cáncer ha mejorado ampliamente en la última mitad del siglo. A mitad de los años setenta, 58 % de los niños (de 0 a 14 años) y 68 % de los adolescentes (de 15 a 19 años) diagnosticados con cáncer sobrevivieron al menos 5 años. Del 2008-2014, el 83,4 % de los niños y el 84,6 % de los adolescentes diagnosticados con cáncer sobrevivieron al menos 5 años (65, 66).

En México, el Programa Nacional de Cáncer Infantil (2017) del Seguro Popular (Secretaria de Salud), la Organización Panamericana de la Salud (OPS) y el Global Cáncer Control (UICC) reportaron al cáncer infantil como la principal causa de muerte entre los 5 y 14 años. La incidencia es de 5,000 – 6,000 casos anuales, de los cuales 65 % son diagnosticados en etapas avanzadas de la enfermedad. La supervivencia global a 5 años es menor al 40%, representando más de 2,300 vidas anuales (67).

 

Tipos

Las principales neoplasias que se observan en niñas y adolescentes son: Leucemias (50 %), linfomas, tumores del Sistema Nervioso Central, tumores germinales, sarcomas de tejidos blandos, sarcomas óseos renales, retinoblastoma, neuroblastoma, hepáticos, carcinomas y melanoma (67).

 

Tratamiento

Los tratamientos deben realizarse con equipos multidisciplinarios, ya que precisarán de cirugía, quimioterapia y radioterapia de acuerdo con el tipo de tumor y etapa clínica.

Factores de riesgo de infertilidad

Los efectos sobre la fertilidad de los tratamientos gonadotóxicos dependen de diversos factores:

-Factores relacionados con el paciente: edad y sexo.

-Factores relacionados con el tratamiento: tipo de fármaco empleado, dosis, dosis acumulativa de quimioterapia, lugar de la radiación y el tipo de cirugía realizada (68).

Los agentes anti - neoplásicos reportados con mayor toxicidad a nivel de la gónada son los agentes alquilantes (69, 70).     

Factores de riesgo de infertilidad en niñas

En las niñas, los factores de riesgo de infertilidad incluyen:

-Edad: a mayor cercanía entre la edad reproductiva y el tratamiento oncológico, mayor riesgo de infertilidad posterior.

-Dosis acumulada de agentes alquilantes (en particular la ciclofosfamida, la lomustina y la procarbazina) y

-Diagnóstico de Linfoma de Hodgkin (68, 71).

Efectos sobre la fertilidad según tratamientos

La preservación pediátrica de la fertilidad es un campo emergente y en evolución (68) que requiere de una evaluación multidisciplinaria del caso donde no deben faltar oncólogos, biólogos de la reproducción, psicólogos pediatras y, por supuesto, los padres o tutores con la paciente.

Las tasas de infertilidad en mujeres sobrevivientes de cáncer infantil en la literatura varían del 16 - 41 % (68, 72, 73).

Recomendación:

-La información para que sea ofrecida en forma objetiva completa, actualizada, precisa y oportuna deberá ser ofrecida por el ginecólogo especialista en biología de la reproducción y el oncólogo en conjunto.

Radioterapia

La radiación abdominal y/o pélvica pueden dañar los órganos reproductores femeninos. Dosis más altas de radiación a los ovarios, especialmente superiores a 10 Gray, aumentan la probabilidad de insuficiencia ovárica aguda o menopausia prematura no quirúrgica (68).

Las dosis de radiación ovárica/uterina superiores a 5 Gray disminuyen la probabilidad de un embarazo (68).

La radiación al Sistema Nervioso Central (Sistema Nervioso Central, hipotálamo / hipófisis) puede causar hipogonadismo (68).

Cirugía

La ooforectomía condiciona diferentes trastornos de la fertilidad en diferentes grados (70, 74, 75).  

Medidas para preservar la fertilidad

Crio-preservación

Las opciones de preservación de la fertilidad más frecuentes en las etapas peri - puberal y post - puberal incluyen la crio - preservación de ovocitos, embriones o espermatozoides en el caso de niños (7, 68), aunque también deben considerarse la crio - preservación de tejido ovárico y espermátides en aquellos pacientes prepuberales.

Recomendación:

-Debe ofrecerse y valorarse conjuntamente con la familia de la paciente la crio - preservación de ovocitos y/o de tejido ovárico. Esta orientación debe incluir siempre a un biólogo de la reproducción.

-Antes de iniciar tratamiento de quimioterapia, radioterapia o cirugía se debe proporcionar asesoramiento oportuno y adecuado a los padres -y a la paciente, cuando esté indicado- desde el punto de vista de biología de la reproducción (68).

Mujeres en edad fértil con cáncer no ginecológico:

Según el reporte de Globocan (2) y, excluyendo los tumores ginecológicos, los tumores con mayor frecuencia en edad fértil en México (Figuras 3 y 4) son:

•Tiroides (50 % se presentan en ˂ 40 años).

•Hígado y vías biliares (sólo el 2 % en mujeres ˂ 40 años).

•Colon y recto (sólo el 8 % en ˂ 40 años).

•Estómago (< 5 % en ˂ 45 años).

•Leucemias y Linfomas (sobre todo en adolescentes).

 

Tratamiento según tipo de cáncer

Cáncer de hígado y estómago

Asumiendo la gran mortalidad que tienen los tumores de hígado y estómago, creemos que el tema de fertilidad en estos tumores tiene poca relevancia.

 

Cáncer de tiroides

En cáncer de tiroides, el tratamiento primordial es la cirugía y, en algunos casos, yodo radioactivo complementario (76).

Se desconoce el impacto que una dosis de yodo pudiera tener sobre la fertilidad; sin embargo, y ante la duda, se considera importante y una buena práctica clínica referir a las mujeres con deseo de fertilidad a valoración por el biólogo de la reproducción.

Recomendación:

-Referir a las mujeres con cáncer de tiroides y deseo de fertilidad a valoración por el biólogo de la reproducción.

Cáncer de colon

El tratamiento primario del cáncer de colon es la cirugía (77).

Únicamente en casos en donde la quimioterapia es necesaria habrá que considerarse la referencia a centros especializados donde el biólogo de la reproducción, en conjunto con el resto del equipo multidisciplinario, orienten en forma adecuada, objetiva y oportuna a la paciente sobre la preservación de su potencial reproductivo en el futuro.

Recomendación:

-Referir a la paciente con cáncer de colon a centros especializados en reproducción cuando la paciente deba ser tratada con quimioterapia, con el objetivo de orientar sobre la preservación de su potencial reproductivo en el futuro.

Cáncer hematológico (Leucemias y linfomas)

Leucemias y linfomas es terreno del hematólogo y el tratamiento incluye altas dosis de quimioterapia (78, 79). Por tal motivo, en pacientes considerados curables debe orientárseles sobre la posibilidad de preservación de la fertilidad por un grupo de expertos que incluya a un biólogo de la reproducción.

 

Recomendación:

-Las pacientes con cáncer hematológico que se considere curables deben orientárseles sobre la posibilidad de preservación de la fertilidad por un grupo de expertos que incluya a un biólogo de la reproducción.

Efecto sobre la fertilidad según el tratamiento

Los esquemas de quimioterapia utilizados son múltiples y con diferentes perfiles de toxicidad. Se desconoce el efecto en la fertilidad de muchos medicamentos oncológicos.

Recomendación:

-Debe considerarse una evaluación multidisciplinaria que incluya a un biólogo de la reproducción para toda mujer con cáncer y con deseo de fertilidad.

Medidas para preservar la fertilidad según etapas.

Recomendación:

-Se considera indispensable contar con equipos multidisciplinarios para el mejor abordaje de los pacientes.

-Siempre deben ser referidos a centros especializados para su abordaje y se debe establecer con precisión la urgencia, o no, del inicio de la quimioterapia.

-El equipo de expertos decidirá, en conjunto con la paciente y su familia, el mejor método disponible (crio-preservación de tejido ovárico, ovocitos o embriones, etc.) para preservar su fertilidad futura.

Fertilidad en varones

En vista de que los tumores germinales (testiculares), los linfomas y leucemias son muy frecuentes en jóvenes varones (80), se incluirá en los consensos posteriores un apartado especial para este rubro; sin embargo, en caso de presentarse, deberá proporcionársele al paciente y su familia la posibilidad de preservación de la fertilidad futura. Esto deberá discutirse con un equipo multidisciplinario que incluya a un biólogo de la reproducción.

Recomendación:

-Proporcionar al paciente y su familia la posibilidad de preservación de la fertilidad futura.

Aspectos técnicos: hiperestimulación ovárica controlada

El tiempo es un factor muy importante para todas las pacientes de infertilidad: a mayor edad, menor calidad y cantidad de ovocitos. Es crucial para aquellas que cursan con enfermedades oncológicas en donde además de la enfermedad, se suma el tiempo, generalmente corto, para poder dar inicio al manejo médico o quirúrgico de su proceso oncológico.  

En la valoración de una paciente oncológica con indicación de preservación de la fertilidad debe de existir una perfecta sincronización entre el Biólogo de la Reproducción y el Oncólogo tratante para compartir el diagnóstico, manejo médico y/o quirúrgico a realizar y su pronóstico. El tipo de medicamentos o radiaciones y la dosis utilizada nos dará una idea del daño que pueda sufrir su reserva ovárica. Es fundamental el momento en que se iniciará el tratamiento ya que de eso dependerá el tipo de preservación que se realizará (3).

 

Esquemas para la Hiperestimulación Ovárica Controlada (HOC) en el mismo ciclo, o máximo un ciclo después

Preservación de extrema urgencia

Se considera de extrema urgencia cuando el inicio del tratamiento será de inmediato o antes de los próximos 10 días.

En estos casos es imposible el realizar protocolo de hiperestimulación ovárica controlada, por lo que las únicas alternativas disponibles para preservar ovocitos son su maduración in vitro o la congelación de tejido ovárico.

Igualmente se puede intentar la administración de un análogo de depósito de la hormona liberadora de gonadotropinas, para realizar la protección farmacológica de los ovarios, si bien hay resultados controversiales sobre su uso, se sabe que no existe mayor daño y puede ofrecer ventajas en algunas pacientes (61).

 

Maduración in vitro de ovocitos

Se trata de una técnica de alta complejidad que pocos centros en el país puede realizar. Se requiere una adecuada capacitación, tanto del Biólogo de la Reproducción para la aspiración de los folículos como del embriólogo para su identificación y correcto manejo (81).

La maduración in vitro de ovocitos requiere la aspiración de folículos para obtener ovocitos inmaduros, madurarlos en el laboratorio de reproducción y posteriormente congelarlos. Si bien es ideal realizarlo durante la fase folicular temprana, esta técnica puede realizarse cualquier día del ciclo. Hay artículos que no encuentran diferencia entre realizarlo en la fase folicular o lútea.

Aunque no es indispensable, se pueden agregar tres días de Hormona Folículo Estimulante (FSH) previos para favorecer el crecimiento folicular.

También se puede adicionar, 38 horas antes de la aspiración, una dosis de 10,000 UI de Hormona Gonadotrofina Coriónica humana para favorecer el reinicio de la meiosis de los ovocitos y acelerar su proceso de maduración. La adición de la Hormona Gonadotrofina Coriónica humana a la maduración in vitro modifica la terminología del procedimiento y hoy en día se le llamaría maduración in vivo (81).

El número de ovocitos que se obtienen es variable dependiendo de la reserva ovárica.

 

Recomendación:

-La técnica de maduración de ovocitos debe realizarse en centros muy especializados.

-Aunque puede realizarse cualquier día del ciclo, se recomienda realizarla durante la fase folicular temprana.

-Se puede considerar añadir FSH tres días antes de la aspiración y/o 10,000 UI de la Hormona Gonadotrofina Coriónica humana 38 horas antes.

Congelación de tejido ovárico

Se trata de una técnica considerada experimental, aunque ya se ha obtenido más de 130 nacidos vivos en todo el mundo, inclusive en pacientes pre – puberales (62).

Se puede realizar en cualquier momento mediante una laparoscopía y extirpando desde un fragmento hasta la totalidad de uno de los ovarios, nunca se recomienda extirpar ambos. Una vez extirpado el tejido ovárico este se procesa en el laboratorio, mediante la disección del tejido de la corteza ovárica (aproximadamente, 3mm) y la remoción del tejido del estroma. Se cortan en fragmentos pequeños y se procede a su congelación, ya sea por técnica lenta con congelador programable o por vitrificación (3). La recuperación de la paciente es muy rápida y existen muy pocas complicaciones inherentes a la técnica.

La ventaja es que, al trasplantar el ovario, la tasa de recuperación de su función es muy alta, mayor del 90 %, con lo que se puede tener un número no muy limitado de ovocitos, que es lo que sucede al congelar exclusivamente ovocitos. Además, el tejido ovárico se puede preservar también durante el transcurso de alguna cirugía abdominal, aprovechando ese tiempo quirúrgico para la extirpación del tejido ovárico (62).

Como desventaja destaca que es un procedimiento invasivo que requiere una intervención quirúrgica, aunque esta sea ambulatoria (62).

Para la congelación de tejido ovárico se puede realizar una técnica mixta de preservación. Consiste en aspirar los folículos que se observen a simple vista o mediante un microscopio estereoscópico antes de congelar la corteza del ovario. La aspiración se realiza con una aguja de 21G. El líquido aspirado se revisa inmediatamente para observar la presencia de ovocitos, generalmente serán inmaduros, excepto que la cirugía se realice muy próxima al día de la ovulación, en cuyo caso se puede recuperar algún ovocito maduro. Posterior a la identificación se maduran por 24 a 48 horas, vitrificándose los ovocitos maduros obtenidos (3).

 

Recomendación:

-La congelación de tejido ovárico y/o maduración in vitro de ovocitos se utilizará en caso de que exista contraindicación para realizar la estimulación ovárica o que el inicio del tratamiento oncológico sea inminente.

-Nunca se debe extirpar nunca ambos ovarios.

Preservación de Urgencia (en el mismo ciclo o máximo un ciclo después)

Estimulación ovárica controlada

Cuando tenemos más días para el inicio del tratamiento oncológico existe la posibilidad de realizar una la estimulación ovárica controlada.

Antiguamente la estimulación se iniciaba en la fase folicular temprana y posteriormente en fase lútea con resultados parecidos (82).

Hoy en día se sabe que los folículos se reclutan hasta en tres oleadas dentro de un ciclo ovárico (83). Este desarrollo folicular tan extremadamente dinámico permite estimular el desarrollo folicular en varias etapas del ciclo y nos permite el inicio de la estimulación desde el día que llegue la paciente (63). Este protocolo denominado inicio aleatorio (randomstart), ha brindado flexibilidad en el inicio de la HOC y optimiza los días que tenemos para poder realizar la preservación de la fertilidad (84).

Técnica de Estimulación ovárica controlada

La estimulación ovárica se realiza con hormona folículo estimulante recombinante o con menotropinas en dosis variables de 150-300 UI diarias, en función de la reserva ovárica de folículos, realizando monitorización ecográfica. Desde el inicio de la estimulación ovárica se agregan 5 mg diarios, vía oral, de un inhibidor de aromatasa (Letrozol) o 60 mg diarios de tamoxifén, para bloquear la conversión de andrógenos a estrógenos y evita el incremento importante de éstos (40).

Cuando al menos dos folículos alcancen 14 mm se agrega una dosis diaria de antagonista de GnRH (cetrotide 0.25 mg) hasta alcanzar un diámetro cercano a los 18 mm en los folículos dominantes. Para la inducción final de la maduración de los ovocitos se utiliza 0.2 mg de acetato de triptorelina (gonapeptyldaily). Se prefiere utilizar análogo de la hormona liberadora de gonadotropinas (triptorelina) para maduración en lugar de la Hormona Gonadotrofina Coriónica humana porque este eleva menos los niveles de estradiol. Después de 37 h se procede a la aspiración folicular mediante punción transvaginal guiada con ecografía transvaginal. El inhibidor de la aromatasa se continúa hasta la menstruación de la paciente (40).

Se puede iniciar una segunda estimulación ovárica 4 días después de la aspiración folicular. En este caso, continuamos el inhibidor de aromatasa y se repite la estimulación como se ha descrito previamente. Esta doble estimulación es otra ventaja que tiene el reclutamiento folicular por oleadas. Este protocolo se denomina ¨Duo Stim¨ o doble estimulación en el mismo ciclo (85). La cantidad y calidad de ovocitos son similares a los de la primera estimulación. Se debe de realizar este protocolo de Duo Stim cuando la cantidad de ovocitos extraídos no sea suficiente para dar una buena posibilidad de embarazo a la paciente una vez que quede curada de su proceso oncológico. En este caso el inhibidor de aromatasa continúa todo el ciclo (86).

 

Recomendación:

-Se recomienda utilizar el protocolo de inicio aleatorio (randomstart).

-Para la maduración se recomienda el uso de análogo de GnRH (triptorelina) en lugar de laHormona Gonadotrofina Coriónica humana.

-Cuando la cantidad de ovocitos extraídos no es suficiente se recomienda el uso del protocolo “DuoStim”.

Esquemas para estimulación ovárica cuando hay dos o más ciclos disponibles

Se ha constatado que en general desde el diagnóstico al inicio del tratamiento pueden transcurrir 90 días sin verse afectado el pronóstico de la paciente (3).

Se debe valorar la cantidad de ovocitos necesarios para que la paciente tenga una buena posibilidad de lograr tener hijos después. La cantidad es directamente proporcional a la edad y es por esto que, cuando tenemos tiempo suficiente, podemos hacer el número necesario de estimulaciones hasta alcanzar el número ideal de ovocitos.

La hiperestimulación ovárica controlada se lleva a cabo de la misma forma como se mencionó anteriormente, con administración diaria de inhibidores de aromatasa los ciclos necesarios hasta lograr el número de ovocitos deseado. Puede utilizarse la técnica de DuoStim y el inicio de la estimulación en cualquier día del ciclo (randomstart) con las mismas consideraciones y la congelación de tejido ovárico y/o maduración in vitro en caso de que exista contraindicación para realizar la hiperestimulación ovárica controlada.

 

Recomendación:

-Se recomienda valorar la cantidad de ovocitos necesarios.

-Se puede utilizar la técnica de DuoStim y la de RandomStart.

Aspectos éticos

Los aspectos éticos son muy importantes en la preservación de la fertilidad y deben de estar presentes en varias partes del proceso.

El oncólogo deberá informar a sus pacientes de que se puede realizar preservación de la fertilidad e idealmente darles un documento de información que deberá firmar la paciente. El oncólogo debería de saber que el inicio del tratamiento oncológico puede esperar unos días, hasta 90, sin perjudicar la evolución de la paciente (3).

El biólogo de la Reproducción que valora la paciente debe de tener un completo conocimiento de los casos que va a realizar y estar en comunicación directa con el oncólogo responsable. Se debe de dar un consentimiento informado a las pacientes que explique perfectamente las posibilidades de hacer la preservación y las posibilidades de gestación una vez que se realizó la preservación.

Las clínicas que hacen los procedimientos de preservación deben de tener el conocimiento muy claro de las técnicas que se utilizan para preservar la fertilidad para poder ofrecerlas (87).

 

Recomendación:

-El oncólogo debe informar a la paciente y obtener el documento de información firmado por la misma.

-El biólogo debe colaborar estrechamente con el oncólogo. Debe obtener el consentimiento informado de la paciente sobre las técnicas a realizar y los posibles resultados.

Aspectos legales

Las recomendaciones en el ámbito legal se basan en los resultados de los temas desarrollados en este consenso de preservación de la fertilidad en la mujer en México.

 

Recomendaciones legales generales

-Se recomienda que el oncólogo haga la referencia al experto en preservación de la fertilidad en aquellas mujeres que tengan alta posibilidad de sobrevida al cáncer.

-Siempre debe existir un consentimiento informado para todas las pacientes (incluidas las menores de edad).

-Debe existir compromiso del grupo de expertos en preservación de la fertilidad, que sea explícito y multidisciplinario.

-En pacientes menores de 18 años, el consentimiento debe ser llenado mediante la patria potestad de los padres; sin embargo, a partir de los 16 años, mediante emancipación, debe brindarse a la mujer el derecho a tomar decisión propia, bajo consentimiento de los mismos.

-Siempre y cuando se congelen embriones es requisito indispensable la firma del cónyuge, aunque es recomendable evitar la crio preservación de embriones con el fin de reducir problemas éticos, morales, políticos, sociales y económicos, así como embriones almacenados sin destino futuro, sobre todo en pacientes oncológicas.

-La paciente o pareja debe decidir el destino futuro de sus gametos o embriones desde antes de iniciar un tratamiento de preservación de la fertilidad, para en caso de fallecimiento o separación, evitar el almacenamiento de embriones sin una finalidad específica.

-Se debe contar con todas las herramientas actuales (con evidencia científica y experimentales) a ofrecer a la paciente de acuerdo a cada caso.

-Se entiende como aquellas con evidencia científica, las que tiene más de 100 embarazos reportados en sus resultados (vitrificación de ovocitos, maduración in vitro, cirugía en preservación como la ooforopexia e histeropexia, tratamientos gónado-protectores con análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas).

-Se entiende como aquellas experimentales, las que se encuentran en periodo de estudio y que, si bien no tienen más de 100 embarazos reportados, brindan opciones considerables a futuro, como lo es vitrificación de tejido ovárico.

-Deben emplearse e individualizarse protocolos actuales en estimulación ovárica: Duo-Stim (doble estimulación en un mismo ciclo), de inicio aleatorio (Random stimulation), además de utilizar como estrategia en pacientes con cáncer hormono-dependiente (mama o endometrio), inhibidores de la aromatasa (letrozol) y anti-estrógenos (Tamoxifeno), para evitar el pico excesivo de estradiol; tomando en cuenta que siempre debe hacerse disparo con análogos de hormona liberadora de gonadotropinas para mejorar calidad ovocitaria (maduración citoplasmática y nuclear) y suprimir fase lútea.

-Se recomienda que el oncólogo de anuencia para iniciar tratamiento reproductivo, cuando la paciente se encuentre en periodo libre de enfermedad.

 

Recomendaciones legales sobre crio preservación

-Se recomienda siempre vitrificar utilizando utensilio abierto para obtener 100 % de tasa de supervivencia.

-Se recomienda crio preservar, cuando menos, 8 a 10 ovocitos, dependiendo de la edad y la reserva ovárica, para tener una buena posibilidad de embarazo a futuro; siendo compromiso del centro de reproducción tener alto índice de progresión a blastocisto y contar con estrictos controles de calidad en laboratorio.

-Para crio-preservar tejido ovárico, se recomienda ampliamente vitrificación en lugar de fase lenta, ya que la bibliografía actual internacional reporta mejores tasas de longevidad del tejido después del trasplante ortotópico o heterotópico.

 

Otras recomendaciones legales

-En aquellas mujeres que difieren maternidad (por razón social), se les debe recomendar no buscar el embarazo después de los 50 años de edad, dado el incremento en la incidencia de trastornos hipertensivos en el embarazo, diabetes gestacional y retraso en el crecimiento intrauterino, entre otros.

-De acuerdo con la conceptualización sexual en preservación de la fertilidad en parejas del mismo sexo y en vías de realizar cirugía transgénero, se recomendará crio-preservar ovocitos y/o tejido ovárico, antes de recibir tratamiento hormonal, el cual puede dañar la gónada; importante es que el consentimiento sea firmado con la ficha de identidad final, una vez realizada la cirugía.

Preservación no oncológica: Social y Conceptualización sexual diferente. Indicaciones y contraindicaciones

Indicaciones Médicas no oncológicas para preservar gametos y/o tejido gonadal (88).

-Pacientes con enfermedades no oncológicas que requieren:

-Cirugía extirpativa gonadal (endometriosis, teratomas quísticos benignos),

-Quimioterapia o radioterapia:

-Enfermedades autoinmunes (refractarios a otros tratamientos: LES, AR, esclerodermia, etc.).

-Enfermedades hematológicas (anemia de células falciformes, talasemias, anemias aplásicas, etc.).

-Pacientes que requieren quimioterapia para trasplante de médula ósea.

-Pacientes que requieren ooforectomía bilateral por endometriomas severos o tumores ováricos benignos.

-Inminencia de insuficiencia ovárica prematura.

-Genética (con o sin antecedentes familiares) o

-Adquirida (por cirugías planeadas, exposición a agentes ambientales, disminución de la reserva ovárica no acorde a su edad).

-Antes de esterilizaciones definitivas. Informar a pacientes de opciones de preservación. Habrá grupos con más alto riesgo de requerir por edad, baja reserva ovárica y riesgo alto de cambios de decisión.

Indicaciones no médicas o sociales para preservar gametos y/o tejido gonadal.

-Posponer embarazos para edades más avanzadas.  

Se trata de una tendencia cada vez más diseminada y actualmente es la causa más frecuente de preservación de fertilidad. En este caso sería recomendable que la preservación se realizara en menores de 35 años, aunque puede aplicarse a edades hasta 38-40. En este último grupo es muy recomendable realizar test genético preimplantación. Recomendar intentar concepciones naturales a edad más temprana, no dar la falsa esperanza de que es un seguro contra la infertilidad posterior y recalcar que requerirá reproducción asistida y que no se descarta el que no se utilicen los ovocitos vitrificados porque se logre el embarazo con concepción espontanea o porque no desee ser madre soltera o utilizar gametos de un donador.

-Incapacidad de la pareja de asistir a un procedimiento de reproducción asistida.

-Grupos especiales. Preventivo en mujeres con mutaciones con alto riesgo de neoplasias que requieren salpingo-ooforectomía bilateral.

Recomendaciones:

-La preservación de gametos y/o tejido gonadal debe realizarse idealmente en menores de 35 años.

-Se recomienda realizar test genético preimplantación si se realiza en mujeres de 38-40 años.

Contraindicaciones absolutas o relativas (por riesgo para ellas o para los recién nacidos).

11.3.1. Contraindicaciones para la estimulación ovárica (89).

-Alto riesgo de que la estimulación ovárica provoque condiciones que pongan en riesgo su vida (patología sistémica, anomalías cardiovasculares congénitas, etc.).

-Pacientes que no dispongan de tiempo o condiciones para ello.

-Pacientes de edad avanzada con baja reserva ovárica y mayor riesgo de anomalías cromosómicas.

 

11.3.2. Contraindicaciones para la transferencia embrionaria (90)

-Alto riesgo de que un embarazo provoque complicaciones que pongan en riesgo su vida.

-Incapacidad física o mental para atender a un recién nacido.

-Alto riesgo de enfermedades en el recién nacido, si no se han descartado con PGD.

11.4. Preservación de la fertilidad en mujeres con conceptualización sexual diferente

La mayoría de las organizaciones científicas internacionales enfatizan no discriminar a personas en sus deseos de fertilidad por su orientación sexual y el bienestar de niños criados por parejas del mismo sexo.

11.4.1. Indicaciones

11.4.1.1. Pacientes lesbianas

Las indicaciones de preservar su fertilidad son similares a las mujeres con orientación sexual diferente. Van a requerir semen de donador y evaluación psicológica.

11.4.1.2. Pacientes transgénero

Recomendación:

-Si van a recibir andrógenos para masculinización, lo ideal sería vitrificar ovocitos antes de recibir la terapia hormonal.

-Se debe realizar evaluación psicológica más intensiva cuando desean histerectomía.

11.4.2. Contraindicaciones

Las contraindicaciones son las mismas que en otros tipos de preservación de fertilidad.

11.4.3. Información que deben recibir antes de presentar insuficiencia ovárica relacionada con la edad.

-Todos estos procedimientos requerirán reproducción asistida posterior.

-Las posibilidades reales de éxito en su caso particular.

-Que procedimientos se encuentran en etapa experimental.

-El pronóstico de cada técnica, en particular en su caso específico.

-El número de ovocitos recomendable para tener la oportunidad de transferir un blastocisto euploide, ya que a medida que la edad avanza, disminuye la probabilidad de euploidía en blastocistos y aumenta el número de ovocitos que se requieren preservar. Hoy día, existen a disposición cálculos matemáticos bastante exactos para establecer este número y el pronóstico.

-La necesidad de PGD en casos especiales.

12. Preservación no oncológica: aspectos éticos.

Los principios que deben aplicarse a la preservación de la fertilidad en pacientes no oncológicas son los de:

-Beneficencia: Sería en este rubro la preservación de Fertilidad.

-No Maleficencia: Procurar disminuir el estrés por las medidas que se requieran para preservar la fertilidad.

-Justicia: Deberán ofrecerse las opciones de preservación de fertilidad a todas.

-Autonomía: Las pacientes deben participar, en forma activa, en la toma de una decisión, libre e informada, de preservar la fertilidad.

 

12.1. Criopreservación

La crio preservación de ovocitos maduros ofrece un resultado similar al de embriones crio preservados (91), por lo que hoy día la crio preservación embrionaria se puede evitar. El tejido ovárico crio preservado y colocado en forma heterotópica demuestra éxito en la conservación de folículos primordiales (92).

Sin duda, esta práctica tiene implicaciones éticas y legales que tratan temas como la maduración in vitro, conflictos religiosos, derecho de los niños, uso póstumo.

 

Recomendaciones:

En caso de pacientes no oncológicas como las patologías reumáticas, la supresión inmunológica o autoinmune, la diversidad de género y sexo y la disforia de género, son indicaciones que deberán de tomarse en cuenta para poder incluir estos procedimientos en esos casos.

12.1.1 Crio preservación de ovocitos por razones no médicas

Recomendaciones:

-La edad óptima para vitrificar ovocitos deberá de ser entre 24 a 34 años.

-El número óptimo de ovocitos a congelar deberá de ser entre 8 y 10.

-Deberá de ofrecerse seguridad en los programas.

-Deberá de tomarse en cuenta y fomentar la utilización de los ovocitos acumulados, analizando previamente el costo beneficio y las implicaciones éticas y sociales.

12.2. Preservación de la fertilidad por razones sociales.

Para la buena práctica médica se debe de tomar en cuenta las indicaciones, los resultados y las perspectivas futuras de las técnicas de preservación de fertilidad (93).

Como indicaciones no oncológicas se incluyen enfermedades autoinmunes, casos de trasplante de células madre, falla ovárica prematura, desórdenes genéticos, procedimientos de reasignación de sexo, retraso de fertilidad (93).

Los resultados indican una tasa de 22 a 50 % de recién nacidos vivos con ovocitos y embriones crio preservados y de 62 % con semen crio preservado (93).

 

Recomendaciones:

-La preservación de la fertilidad debe considerarse una decisión multidisciplinaria.

-Se debe de localizar un centro de referencia local.

-Debe de referirse al paciente que desee preservar la fertilidad con el especialista.

 

Preservación de la fertilidad por conceptualización sexual diferente

La diversidad de género y sexo y la disforia de género son indicaciones que deberán de tomarse en cuenta para poder incluir los procedimientos de preservación de fertilidad.

Recomendación:

-Cuando se trate de personas transgénero, deberán preservarse gametos ANTES de considerar una terapia de afirmación de identidad, gonadectomía, tratamiento hormonal, u opciones reproductivas transgénero masculino y femenino.