Edición actual: OCTUBRE-NOVIEMBRE-DICIEMBRE 2017 - Volumen 34 - Nº 4
 ISSN 1695-3703
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IBECS (Biblioteca Nacional de Ciencias de la Salud del Instituto de Salud Carlos III)
MEDES (Medicina en español)

Actualización

Xavier Vendrell
(+) et al. (Ver autores)

El cribado genético de portadores de enfermedades hereditarias

Carrier screening of genetic hereditary diseases

CONTEXTUALIZACIÓN
Uno de los principales temores para los futuros padres es tener descendencia con alguna enfermedad grave. El deseo de una descendencia sana no solo aplica a las parejas con problemas de fertilidad y que acuden a los centros de reproducción asistida. Lo comparten con las parejas que tienen un proyecto reproductivo y no conocen su capacidad fértil, porque nunca han intentado concebir. Se puede decir que es un deseo universal. En este sentido, muchas de las enfermedades graves que comprometen seriamente la vida de las personas, tienen una base genética conocida. Además, un gran número de estos trastornos son hereditarios y se trasmiten por parejas completamente asintomáticas.
Desde el punto de vista genético, está bien documentado que más de 20.000 trastornos tienen una base genética conocida (https://www.omim.org/statistics), de los cuales, cerca de unos 10.000 se pueden identificar como trastornos monogénicos, esto es, la base genética está asociada a la presencia de una, o más variantes génicas, en un solo gen  (http://www.who.int/genomics/public/geneticdiseases; https://www.omim.org). Además, se estima que más de 1.300 enfermedades hereditarias son transmitidas por progenitores completamente asintomáticos (http://www.unscear.org/unscear/en/publications.html), siguiendo patrones de herencia recesiva o recesiva ligada al cromosoma X. Según informes de la Organización de las Naciones Unidas, cerca de 3 cada 1.000 nacidos pueden estar afectados por una de estas enfermedades (http://www.unscear.org/unscear/en/publications.html). Los informes de la Organización Mundial de la Salud relativos a los datos de atención primaria establecen que hasta un 40 % de los casos atendidos en las urgencias pediátricas tienen una base genética y están entre estos trastornos (http://www.who.int/genomics/public/geneticdiseases). Además, muchas de estas enfermedades de forma individual, se dan con muy poca frecuencia en la población, de manera que su diagnóstico y posible tratamiento es extremadamente complejo. Son, por tanto, enfermedades poco prevalentes y se conocen coloquialmente como “enfermedades raras”, pero en su conjunto afectan a unos 30 millones de personas en Europa, considerándose como un problema sanitario de primer orden. Estos datos permiten concluir que cerca de 2 de cada 100 parejas asintomáticas, podrían tener un riesgo genético de trasmisión de una de estas enfermedades a su descendencia.
En este escenario, es cada vez más frecuente que las parejas con deseo reproductivo muestren su interés en saber cuál es el riesgo que tienen de trasmitir una de estas enfermedades a su descendencia.  Este hecho, junto con el avance sin precedentes de las tecnologías genómicas, ha propiciado la aparición de una serie de estudios genómicos encaminados a conocer el eventual estatus de portadores de alguna de estas enfermedades hereditarias en los futuros progenitores. Estos estudios se prestan por un número creciente de laboratorios de genómica a escala mundial, y diferentes sociedades científicas se han pronunciado en relación con su aplicación, contenido, interés clínico y aspectos éticos, en diferentes documentos de consenso, directrices y documentos de buenas prácticas. En particular, son especialmente relevantes los posicionamientos del ACMG (American College of Medical Genetics and Genomics; Pletcher y Bocian, 2006; Grody et al., 2013), ESHG (European Society of Human Genetics, 2003, Henneman et al.,2016), ESHRE (European Society of Human Reproduction and Genetics, Dondorp et al., 2014), ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologist, 2017), NSGC (National Society of Genetic Counselors), PQF (Perinatal Quality Foundation),  SMFM (Society for Maternal-Fetal Medicine) (Edwards et al., 2015) y ASEBIR (Asociación para el Estudio de la Biología de la Reproducción). En su conjunto, estas sociedades establecen unos criterios de inclusión/exclusión de las enfermedades en los paneles de estudio, así como una revisión de las premisas básicas que deben cumplir este tipo de estudios genómicos masivos. Estas premisas están en línea con las definiciones que se establecieron en documentos ya clásicos, como el publicado por Wilson y Jungner en 1969 (Wilson y Jungner, 1969) relativos a la detección precoz de enfermedades en la población, y que revisaremos más adelante.
En definitiva, el objetivo de la presente revisión es resaltar los aspectos clave de este tipo de estudios y ofrecer una visión de conjunto de lo que actualmente se conoce como cribado genético de portadores ampliado (CGP) (en inglés expanded carrier screening).

Definición del “cribado genético ampliado de  portadores”
Desde un punto de vista formal, es importante destacar que podemos establecer tres niveles de análisis en los estudios genéticos (Figura 1). En un primer nivel, podemos encontrar los estudios genéticos de diagnóstico. En este caso el objetivo es obtener información relativa a la causa molecular o cromosómica del trastorno. Es decir, conocer la alteración genética que se asocia con el fenotipo del paciente. En este escenario, es conveniente utilizar la técnica con mayor capacidad diagnóstica, es decir con mayor capacidad de detección. En segundo lugar, tenemos los estudios presintomáticos. En este caso la diferencia fundamental es que el paciente no presenta ningún fenotipo característico en el momento del estudio. Se trata de estudios de predisposición o susceptibilidad genética, o de enfermedades de aparición en la edad adulta, de forma que el tipo de trastorno es todavía inapreciable. Son estudios dirigidos a pacientes con riesgo genético conocido, debido en la mayoría de los casos a una historia familiar compatible con el trastorno. Finalmente, destacamos los estudios de cribado genético. En este caso, se trata de un tipo especial de análisis genético dirigido a una población, o subpoblación, con unas características concretas (p.e embarazadas de más de 35 años, recién nacidos, etc) con el objetivo de establecer el riesgo genético que presentan los individuos estudiados en relación con unas alteraciones concretas. Los estudios de cribado genético de portadores se encuentran en este tercer nivel. Por lo tanto, si tuviéramos que hacer una definición formal, podríamos decir que los estudios de portadores son estudios genéticos de cribado, dirigidos a conocer el estatus de portador/no portador de determinadas enfermedades de herencia autosómica recesiva o recesiva ligada al cromosoma X, con el objeto de establecer el riesgo genético para la descendencia de los futuros progenitores biológicos estudiados, en relación con las enfermedades incluidas en el estudio.
La idea del cribado genético no es nueva, en los años noventa en los Estados Unidos ya se planteó el cribado genético de portadores de la fibrosis quística en todas las parejas con interés reproductivo (U.S. Congress, Office of Technology Assessment, Cystic Fibrosis and DNA Tests: Implications of Carrier Screening), debido a alta frecuencia de portadores que existe en la población general (estimada de forma general en 1/20). La novedad más importante está en la cantidad de enfermedades que somos capaces de estudiar actualmente en un único ensayo, debido al gran desarrollo tecnológico de la genómica. En este aspecto se centra el concepto de “ampliado” para referirse a este tipo de cribado de un gran número de enfermedades.


Dentro de la definición de este tipo de estudio de cribado es importante delimitar qué tipología de enfermedades se incluyen. Para establecer claramente el tipo de enfermedades es necesario establecer una serie de distinciones entre enfermedades congénitas, genéticas, poligénicas y hereditarias. En este sentido, definimos las enfermedades congénitas como aquellos trastornos que aparecen en el nacimiento, sean o no de causa genética. Muchas de esta son enfermedades asociadas a trastornos del desarrollo, ocurridos durante el embarazo o incluso en el parto. Es importante destacar que muchas de las enfermedades congénitas no son hereditarias. Por otro lado, tenemos las enfermedades genéticas, típicamente causadas por trastornos en genes concretos (también se suelen incluir las enfermedades cromosómicas en esta categoría). La gran mayoría se dan con una frecuencia extremadamente baja en la población y, por este motivo, se consideran enfermedades “raras”, o poco prevalentes. El manejo clínico suele ser complejo, la gran mayoría no tienen cura, ni tratamiento. Es importante destacar que no todas las enfermedades genéticas son hereditarias, de hecho muy pocas lo son. En tercer lugar, citamos las enfermedades poligénicas. Constituyen un grupo reducido de trastornos, en comparación con las anteriores (p.e diabetes, alzheimer, parkinson, obesidad, trastornos psicológicos, etc). Son las enfermedades más comunes en nuestras sociedades. Se caracterizan por tener un componente hereditario, en muchos casos, y por tanto genético. Lo que ocurre es que la base genética causal no está centrada en un solo gen conocido y, por tanto, la herencia es compleja. En estas enfermedades se manejan los conceptos de predisposición o susceptibilidad genética. El ambiente juega un papel importante, y se reconocen en algunos casos unos genotipos con cierto papel “protector” y otros que confieren “riesgo”. Finalmente están las enfermedades hereditarias, que son aquellas que presentan en su totalidad una base genética conocida, cuya causa suele estar asociada en su enorme mayoría con un gen concreto. Estás enfermedades tiene el riesgo de ser trasmitidas a la descendencia siguiendo unos patrones claramente establecidos. El concepto de paciente se extiende a la familia biológica, y no solamente al individuo probandus. El asesoramiento genético es crucial en estos casos y son estas las enfermedades que se incluyen en los estudios genéticos de portadores que nos ocupan.

Premisas para la aplicación del CGP
La aplicación de este tipo de estudios sigue las premisas establecidas por los documentos clásicos que definen el cribado de enfermedades (Wilson y Jungner, 1969). En sentido general, estos autores definen diferentes alcances en la detección precoz de enfermedades en la población. En este sentido, distinguen entre el examen colectivo, el examen en masa, el examen selectivo, el examen múltiple y la vigilancia epidemiológica. El análisis pormenorizado de estos tipos de estudios escapa al objetivo de la presente revisión. No obstante, es muy importante destacar los principios del cribado que aplican en el caso del CGP ampliado. Básicamente, podemos decir que los estudios de CGP ampliado deben cumplir las siguientes premisas:

- Debe existir un consenso acerca de los beneficios, desde el punto de vista de los prescriptores y de los pacientes. - Se pretende evitar un problema importante y severo para la salud. - En función de los resultados, debe existe una intervención eficaz para anticiparse a la trasmisión del trastorno, y las personas implicadas deben participar en la decisión acerca de esta. - Debe existir un adecuado asesoramiento genético previo y posterior al estudio.

Criterios de inclusión/exclusión de las  enfermedades
Tal como hemos comentado, las enfermedades incluidas en los paneles de CGP ampliado son, en su totalidad, enfermedades hereditarias. En particular, se centran en el estudio de enfermedades con una herencia autosómica recesiva, o recesiva ligada al cromosoma X. La razón es que el resto de las enfermedades hereditarias, con patrones autosómicos dominantes suelen debutar, en su mayoría, antes de la edad fértil del paciente y deben ser estudiadas mediante estudios de diagnóstico genético (no de cribado). No obstante, el criterio relativo a las enfermedades con herencia autosómica dominante esta siendo revisado, fundamentalmente en dos escenarios muy concretos: las enfermedades de aparición tardía (posterior a la edad fértil) y las enfermedades relacionadas con la predisposición genética, fundamentalmente en algunos tipos de cáncer.
Las diferentes sociedades científicas se han manifestado históricamente en relación con unos estudios mínimos, y en etnias determinadas, que incluyen el estudio de la fibrosis quística, la atrofia muscular espinal, el síndrome del cromosoma X-frágil, algunos trastornos hematológicos y enfermedades cromosómicas, dentro del límite de resolución de los cariotipos convencionales. No obstante, no existe en la actualidad un consenso internacional en relación con las enfermedades concretas que deben ser incluidas en los paneles ampliados. Recientemente, en el seno de la ESHG (European Society of Human Genetics) se creó un grupo de trabajo especialmente dirigido a establecer una masa crítica para poder ofrecer un argumentario a los diferentes gobiernos al respecto de estos estudios (Molster et al., 2017).
En su conjunto, los documentos de consenso, posicionamientos y directrices de las sociedades científicas incluyen una serie de criterios de inclusión que deberían cumplir los diferentes trastornos en estos paneles. Estos criterios son:

- Enfermedades hereditarias, prevalentes y graves (cumple el principio bioético de “beneficencia”). - Enfermedades crónicas, severas y/o progresivas con afectación sensorial, motora o intelectual. - Las variantes estudiadas en los genes incluidos deben ser variantes génicas con un significado biológico claro y con evidencias claras acerca de su patogenicidad. - Las variantes estudiadas deben tener una distribución panétnica, “universal”, independientemente del origen geográfico del probandus. - Los estudios deben cumplir estándares de calidad y exhibir un estricto control de calidad, validación del estudio y realizado por profesionales con capacitación contrastada. - Los documentos de publicidad e información deben explicar claramente: el trastorno estudiado, el gen causal, las variantes estudiadas, la frecuencia de portadores en la población general y el riesgo residual subyacente en caso de resultado negativo (evitar la “falsa sensación de seguridad”).

Del mismo modo, existen una serie de criterios de exclusión de las enfermedades. Los diseños de los diferentes paneles no deberían incluir:

- Enfermedades de expresividad variable, penetrancia incompleta o fenotipo suave, leve o incluso benignas (cumple el principio bioético de “no maleficencia”). - Las enfermedades de aparición en la edad adulta, únicamente en los casos que el probandus manifieste un consentimiento expreso de conocer su estatus (cumple el principio bioético de “autonomía” y “no maleficencia”). - Enfermedades de herencia dominante, mitocondrial o no mendeliana. - Enfermedades poligénicas. - Variantes asociadas a la predisposición a determinados tipos de cáncer u otros fenotipos. - Variantes relacionadas con rasgos físicos no patológicos. - Variantes de significado biológico incierto o sin evidencias clínicas sobre su efecto patogénico.

Todos los aspectos mencionados resultan clave a la hora de configurar un panel de enfermedades. No obstante, existen dos aspectos que centran el debate en relación con la inclusión, o no, de los trastornos hereditarios en estos paneles. Estos aspectos son: la prevalencia de las enfermedades en la población general y el concepto de “gravedad”. En relación con la prevalencia, es extremadamente complejo conocer con exactitud cual es la prevalencia real de los trastornos hereditarios en la población general. Existen algunos registros que recogen información de nacidos afectados en centros públicos en algunos países. No obstante, casi todos los registros tienen dos serias limitaciones: no recogen con exactitud los casos que no llegan a nacer, y en muchos casos de los nacidos no se cuenta con el diagnóstico genético de certeza. En estas circunstancias, se considera que todos los registros son orientativos y, en ningún caso, es posible conocer con los datos actuales, el riesgo real de ser portador de determinados trastornos, basados en registros de nacidos. Los primeros datos de grandes series de pacientes estudiados mediante este tipo de paneles preconcepción están arrojando algo de luz en este sentido. Los trabajos del grupo de Lazarin y colaboradores (Lazarin et al., 2013; Haque et al., 2016) realizados sobre unos 350.000 individuos, permiten realizar los primeros modelos de estima de riesgos y establecer de manera más clara la utilidad clínica de estos estudios. Una de las conclusiones más relevantes es la constatación de que la frecuencia de portadores de estos trastornos es más alta que la que se ha venido manejando históricamente en base a los registros de nacidos.
En cuanto a la gravedad de las enfermedades, algunos autores y grupos de trabajo han establecido diferentes niveles o grados de afectación de las enfermedades hasta el punto de establecer una taxonomía de la severidad con la finalidad de tener un criterio objetivo a la hora de decidir que trastornos incluir, o no, en los paneles (Lazarin et al., 2014; Leo et al., 2106).

Modalidades de estudio
Desde el punto de vista de la estrategia a la hora de estudiar las variantes en los genes incluidos en los paneles, es importante destacar que existen dos grandes modalidades de estudio: los estudios “dirigidos” y los estudios “expandidos”. Los estudios dirigidos van encaminados a interrogar variantes concretas en el genoma, en posiciones específicas previamente seleccionadas en genes concretos. Por el contrario, los estudios expandidos, son aquellos que estudian los genes (con mayor o menor profundidad), con la finalidad de identificar cualquier variante que pueda existir dentro de los genes seleccionados. Los estudios dirigidos pueden ser abordados mediante técnicas de microchips de ADN (microarrays) o de NGS (Next Generation Sequencing). No obstante, los estudios expandidos únicamente pueden ser abordados mediante técnicas basadas en NGS. Existe cierto debate acerca de las ventajas y desventajas de cada uno de estos tipos de estudios. En términos generales, los estudios dirigidos basados en microchips de ADN, son los estudios más limitados, debido a que la capacidad de diseño y detección de esta técnica es inferior al compararla con las nuevas técnicas de NGS. En todo caso, es importante conocer, al menos mínimamente, las características de estas técnicas. En la Tabla 1 podemos ver las ventajas y desventajas de estas tecnologías. En relación con las estrategias expandidas, basadas en NGS, existen actualmente dos maneras de abordar los estudios, la captura y resecuenciación dirigida y la secuenciación genómica. En general, la secuenciación genómica de exones y otras regiones de los genes seleccionados presenta dos grandes inconvenientes: la detección de hallazgos incidentales y la detección de VOUS (Variant Of Unknown Significance). Esto es un punto importante en el debate sobre estos paneles, ya que estamos estudiando a pacientes asintomáticos y el objetivo de estos estudios es conocer el estatus de portador/no portador de determinadas variantes claramente causales de determinadas enfermedades hereditarias (ver el apartado del estatus de las variantes, más adelante). En ningún caso es recomendable generar incertidumbre informando sobre la presencia de variantes del genoma de las cuales no se conoce su efecto patogénico o benigno. En este escenario, los diseños dirigidos a variantes conocidas parecen cumplir mejor con las premisas del cribado que hemos mencionado anteriormente. Algunos autores muestran una postura claramente contraria al estudio genómico expandido (no dirigido) en este tipo de pacientes (Gilmore et al., 2017). En cualquier caso, es importante destacar que en todas las estrategias existen dos claras limitaciones: no es posible estudiar grandes reordenamientos y CNVs (copy number variations), es decir variantes que representan ganancias o pérdidas de grandes porciones del genoma, ni grandes expansiones, como por ejemplo repeticiones de tripletes en tándem. Estas dos situaciones se dan en algunas de las enfermedades hereditarias más frecuentes en la población general como el síndrome del cromosoma X-frágil, algunas distrofias musculares, o la atrofia muscular espinal. Asimismo, tampoco es posible detectar reordenamientos cromosómicos en equilibrio, como ocurre en las translocaciones reciprocas o robertsonianas, o en las inversiones. En este sentido, es necesario completar estos estudios con otros basados en técnicas clásicas de biología molecular y con un cariotipo en todos los casos.

Clasificación de las variantes
Uno de los aspectos clave a la hora de informar sobre los hallazgos en este tipo de estudios genéticos es la patogenicidad, o no, de las variantes incluidas, o halladas (según la modalidad de estudio) en este tipo de paneles. La clasificación de las variantes es un aspecto controvertido que entraña mucha dificultad. En términos de consenso podemos decir que existen cinco tipos de variantes en base al conocimiento de su efecto biológico y, por consiguiente, su utilidad clínica. En este sentido la clasificación sería, de mayor a menor relevancia clínica: variantes patogénicas, probablemente patogénicas, de significado incierto, probablemente benignas y benignas (ver Hoskinson et al., 2017). Previamente, algunos autores profundizaron en relación con la forma de informar estas variantes en los informes de resultados (Richards et al., 2008). La idea de esta clasificación es intentar llegar a un acuerdo internacional en la forma de manejar la información relativa a los hallazgos en el genoma, de forma que todos los laboratorios de genética puedan manejar la misma información independientemente del tipo de estudio que realicen. La información relativa a las variantes tiene una connotación distinta si estamos en un escenario diagnóstico o de cribado. Es muy importante destacar que en el caso que nos ocupa, estamos en un estadio preconcepción, con lo que la información a las parejas tiene que contar con la mínima incertidumbre posible. En este sentido, teniendo en cuenta los consensos citados, la inclusión de variantes de significado incierto o directamente benignas, debe ser revisada en el contexto de la planificación familiar.

La cuestión del riesgo genético
La finalidad última del CGP es conocer el estatus de portadores/no portadores de los futuros progenitores biológicos, para poder establecer el riesgo de trasmisión de las enfermedades a la descendencia. Por lo tanto, resulta de radical importancia definir el concepto de “riesgo genético”, en este escenario en particular. Cuando hablamos de riesgo genético en un proyecto reproductivo, es importante aclarar que estamos hablando de dos tipos de riesgo: el riesgo individual de ser portador de una variante patogénica en algunos de los genes estudiados, y del riesgo de trasmitir una determinada enfermedad, al tener descendencia con otro individuo en concreto, es decir, el riesgo reproductivo. Respecto al riesgo individual, es importante destacar que el CGP no es capaz de eliminar de forma absoluta el riesgo de ser portador de alguna variante en alguno de los genes estudiados, debido a la probabilidad de aparición de variantes de novo (no heredadas) en la futura descendencia, la imposibilidad técnica de estudiar todas las variantes conocidas o la existencia de mosaicos germinales, esto es, líneas celulares mutadas en el tejido germinal, no presentes en la muestra de sangre estudiada. Por lo tanto, en caso de resultados negativos del estudio, sigue existiendo un riesgo remanente debido a estas causas. Este riesgo se conoce como el riesgo residual. El riesgo residual debe ser informado por individuo y por gen.
Para establecer el riesgo reproductivo en una pareja concreta, es necesario poder emparejar los datos genéticos de los futuros progenitores biológicos. Este emparejamiento es lo que se conoce coloquialmente como matching genético. El emparejamiento de datos genéticos permite identificar si existen variantes en los mismos genes. Para ello, se cruzan los datos de los genes. En aquellos casos en los que ambos miembros son portadores de variantes patogénicas en uno, o más genes, de herencia recesiva se establece que esa pareja es de alto riesgo genético reproductivo para la/s enfermedade/s asociadas al gen/es concreto/s. En el caso de las enfermedades con una herencia ligada al cromosoma X, si la mujer es portadora de una variante patogénica en un gen del cromosoma X, directamente ya se considera una pareja de alto riesgo genético. Por el contrario, si no se dan las circunstancias citadas, las parejas se consideran de bajo riesgo genético reproductivo, y únicamente les queda el riesgo residual por individuo. Es especialmente relevante destacar que toda esta información debe ser manejada bajo los principios del asesoramiento genético, pre y posestudio, de forma que cada individuo entienda qué tipo de estudio se va a realizar y los resultados obtenidos.
Es muy importante destacar el papel del asesoramiento genético preconcepción en estos casos. Este tipo de asesoramiento consiste en una consulta en la que se trate de forma tranquila y no dirigida, aspectos como el riesgo genético, el modelo de herencia del trastorno de que se trate, como afectaría a la futura descendencia la enfermedad concreta y las opciones reproductivas existentes en cada caso. Estas consultas deben realizarse en un contexto relajado y en el que se resuelvan todas las dudas de la pareja. El entendimiento de todos estos aspectos es clave para la toma de decisiones y resulta de capital importancia para el proyecto reproductivo de cada pareja, debido a su implicación a largo plazo para la salud de la descendencia. Asimismo, resulta de especial relevancia indicar que el tipo de panel, los genes que se incluyen, las variantes que son capaces de detectar, las enfermedades implicadas y los límites de detección, son aspectos clave en este tipo de análisis y deben ser explicados de forma precisa y entendible por las parejas que se van a someter a estos estudios. En este sentido el asesoramiento genético preconcepción resulta imprescindible tanto para prescribir el tipo de estudio más indicado en casos complejos (p.e casos de consanguinidad, personas adoptadas sin información familiar, etc), como para revisar todas las opciones reproductivas existentes en caso de parejas de alto riesgo (ver revisión de Ioannides, 2017).
En el caso de las parejas que optan por una donación de gametos, el emparejamiento de los datos genéticos se realiza entre el donante del gameto y el miembro de la pareja que aporta el gameto contrario. En este caso, es habitual emparejar los datos de varios donantes con un mismo receptor, con la finalidad de seleccionar un donante de bajo riesgo genético. Es importante destacar que esta práctica es distinta en función de las regulaciones específicas de cada país (Dondorp et al., 2014).
En resumen, en relación con el riesgo genético, es importante destacar que el CGP permite conocer en qué porcentaje reducimos el riesgo individual de ser portador respecto a los datos conocidos de la población general (antes del estudio). Además, permite conocer el riesgo residual en función del tipo de estudio que realizamos (con mayor o menor capacidad de detección) y, finalmente, permite conocer el riesgo reproductivo de una pareja en particular.

Comentarios finales
La aplicación de los estudios genómicos en parejas con deseo reproductivo confiere un nuevo significado al concepto de planificación familiar. Empieza a ser habitual que las parejas asintomáticas consulten por un estudio genético masivo, con el objeto de conocer si son portadores de alguna variante patogénica que puedan trasmitir a sus futuros hijos y, en su caso, conocer con detalle cuales son las opciones reproductivas para evitar esta trasmisión. Este análisis genómico cobra especial valor en las parejas que acuden a la donación de gametos por problemas de fertilidad. El asesoramiento genético preconcepción en todos los casos resulta imprescindible. Los estudios genómicos en el campo de la Medicina Reproductiva nos permiten introducir el concepto de “anticipación” en la toma de decisiones y son una herramienta clave en el contexto de la medicina preventiva, acercándonos cada vez más al objetivo último de las parejas con deseo reproductivo; tener un hijo sano en casa.
A pesar de todo lo expuesto, es importante destacar una serie de aspectos que quedan por resolver y que centran el debate científico y asistencial de este tipo de estudios. Algunos de estos aspectos pendientes son: la falta de un consenso en cuanto a qué enfermedades incluir en los paneles. Si tiene que existir, o no, un listado mínimo a escala global. Tampoco existe un consenso en cuanto al número de enfermedades, ni a qué variantes se deben estudiar en cada gen. Además, fundamentalmente debido a la rápida evolución tecnológica en el campo de la genómica, en determinadas comunidades asistenciales existe una falta de conocimiento o formación del personal encargado del manejo de las parejas o individuos que se someten a estos estudios. Por otro lado, es difícil encajar el tiempo y la dedicación necesarios para el adecuado asesoramiento genético pre y posestudio, teniendo en cuenta la carga asistencial existente en los centros. En este sentido, se tiende al abaratamiento extremo de este tipo de estudios que colisiona con el seguimiento y el asesoramiento adecuados. Otro de los aspectos pendientes es asegurar la utilidad clínica de estos estudios en cuanto a las decisiones reproductivas que toman las parejas portadoras de variantes patogénicas. Carecemos de estudios de seguimiento de los casos que optan por el diagnóstico genético prenatal o preimplantación, para tener datos más exactos del riesgo real de transmisión de los trastornos. Asimismo, no existe una regulación trasnacional al respecto de estos estudios, con lo que cada país establece unos límites específicos. En este escenario el concepto de consentimiento informado se convierte en un reto que debe ser abordado. En el caso concreto de los donantes de gametos, no existe un consenso sobre la información del estatus genético a los/as donantes, ni a la descendencia de éstos en caso de ser portadora. Finalmente, es necesario establecer de forma clara un criterio en cuanto a la etnicidad de determinadas variantes y genes concretos. En este sentido, la elección de paneles panétnicos parece ser la fórmula más extendida. En definitiva, la aparición de estos paneles de estudio genómico preconcepción parece ser un hecho irreversible en el programa reproductivo de las parejas en las sociedades actuales. Es necesario un adecuado conocimiento y seguimiento de los resultados para una implementación eficaz en el contexto de la biomedicina reproductiva moderna.




(Ver referencias bibliográficas)
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Bibliografía

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