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Edición actual: ENERO-FEBRERO-MARZO 2017 - Volumen 34 - Nº 1
 ISSN 1695-3703
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Revista indexada en:
IBECS (Biblioteca Nacional de Ciencias de la Salud del Instituto de Salud Carlos III)
MEDES (Medicina en español)

Editorial

Dra. Ana Monzó


Dra. Ana Monzó
 Hospital Universitari i Politècnic La Fe



Receptividad endometrial

A pesar de todos los avances y la experiencia en técnicas de reproducción asistida, la mayor parte de los tratamientos de FIV no terminan con un embarazo evolutivo y el nacimiento de un niño. El proceso de implantación embrionaria es un proceso dinámico de eventos moleculares y celulares que en la especie humana es muy ineficiente y muy poco conocido.
La implantación de un embrión en fecundación in vitro depende de tres factores, independientes pero igualmente necesarios: un endometrio receptivo, un embrión capaz de implantar y una transferencia atraumática. Además, la receptividad endometrial y la capacidad implantatoria de un embrión deben estar en una situación sincrónica.
La implantación consiste en la aproximación, aposición, contacto e invasión del blastocisto en el endometrio. Este complejo proceso es muy redundante e implica múltiples factores: ováricos, hormonales, factores de crecimiento, citokinas, factores de transcripción y proteinas de la matriz extracelular. Embrión y endometrio producen estos factores y la comunicación entre ellos es clave.
Se conoce que algunas citokinas y factores de crecimiento influyen en la migración del trofoblasto (EGF, IGF2, HGF), proliferación (leptina, HGF, GM-CSF) o invasión (Factor inhibidor de leucemia, LIF)
En la fase de contacto las integrinas, proteinas de la superficie celular implicadas en el transporte de proteinas de la matriz extracelular, se expresan tanto en el embrión como en el endometrio.
La invasión se produce cuando las células del trofoectodermo penetran en las células del epitelio luminal, atraviesan la membrana basal y llegan hasta el estroma endometrial. Estas células del trofoectodermo forman los trofoblastos extravellosos (EVT), que alcanzan el tercio interno del miometrio y las arterias espirales, produciendo una disminución del flujo sanguíneo y de la tensión de oxígeno. Ya en 2002 Brosens publicó que si no hay una adecuada invasión de los EVT y del remodelado de las arterias espirales se producen preeclampsia, CIR y partos pretérmino.
La ventana de implantación indica el periodo en que el endometrio es receptivo para que implante el embrión. En este momento, el epitelio luminal adquiere un fenotipo receptivo mediante cambios estructurales y funcionales específicos relacionados con una reorganización del citoesqueleto. Estos cambios son inducidos por una marca genómica específica.
La implantación se produce cuando el blastocisto contacta con la luz del epitelio endometrial. El endometrio es una mucosa dinámica formada por células luminales y células glandulares epiteliales, fibroblastos en el estroma y células vasculares y del sistema inmune. Durante el ciclo menstrual se producen enormes cambios en el fenotipo y cantidad de muchas de estas células, en especial en las células de la capa superficial del endometrio. El crecimiento endometrial depende de la estimulación estrogénica, mientras que el aumento postovulatorio de los niveles de progesterona desencadena un programa coordinado de diferenciación, caracterizado por un arresto de la proliferación y la transformación secretora de las células epiteliales, con edema transitorio, aumento de las uNK, remodelación vascular y diferenciación de los fibroblastos del estroma en células deciduales especializadas. La consecuencia funcional de  estos fenómenos de remodelado hacen que el endometrio sea receptivo a la implantación embrionaria. Es la llamada ventana de implantación. Empieza aproximadamente 6 días después de la ovulación y tiene una duración de unos 4 días. Al final de este periodo, la fase refractaria, coincide con la diferenciación morfológica de los fibroblastos endometriales a células secretoras epiteloides deciduales. El proceso de decidualización es indispensable para que se produzca un embarazo en todas las especies de placentación invasiva y establece la tolerancia inmunológica materna a los antígenos fetales, asegura la integridad tisular y la hemostasis durante el proceso de invasión trofoblástica, y, lo que es más importante, protege al feto de agresiones celulares. En la mayoría de las especias, la decidualización del estroma endometrial es desencadenado por señales que envía el embrión. Pero este no es el caso de la especie humana, en la cual, la decidualización se produce en cada ciclo y, en ausencia de embarazo, este proceso es responsable de la descamación superficial del endometrio y de la menstruación.
Aunque han sido descritos numerosos cambios a nivel endometrial, los factores que determinan la implantación permanecen desconocidos, lo que hace que cualquier estrategia para aumentar la receptividad endometrial no haya producido los resultados deseados. Tampoco existe una evidencia sólida de que determinados factores sistémicos tales como alteraciones tiroideas, trombofilias o déficit de vitamina D puedan jugar un papel determinante. Por otra parte, obesidad o tabaquismo parecen estar relacionadas con menores tasas de implantación.
No obstante, el conocimiento de los cambios endometriales en el momento peri-implantatorio desarrollado en los últimos años ha permitido que se desarrollen algoritmos que, de forma personalizada, pueden mejorar el pronóstico en algunos casos de fallos recurrentes de implantación.
Es el caso, por ejemplo, de la elevación de los niveles séricos de progesterona el día de la administración de hCG, que podría condicionar una desincronización entre el embrión y un endometrio con maduración acelerada, que se traduce en importantes cambios en la expresión de determinados genes implicados en el desarrollo de la función endometrial.
El estudio de los genes disregulados durante la ventana de implantación es la base del ERA (Endometrial Receptivity Assay), que es una plataforma de array que contiene 238 genes relacionados con la implantación ajustado a un predictor computacional que identifica el estatus de receptividad en función de los genes que se expresan en una muestra de biopsia endometrial. Obviamente, su precisión es muy superior a la biopsia convencional.
Por otra parte, la placenta humana es un órgano hematocorial con un microambiente inmunológico único donde existe un estado de tolerancia mútua entre dos tejidos antigénicamente diferentes.
El trofoblasto extravelloso forma proyecciones en forma de dedo que se extienden por el espacio extravelloso y se rodean de sangre materna. El sincitiotrofoblasto forma la parte externa  con una capa interna que es el precursor del citotrofoblasto y rodea a la matriz que contiene fibroblastos, capilares y macrófagos. La GnRH que producen citotrofoblasto y sincitiotrofoblasto inducen la expresión de hCG que, en gestaciones espontáneas se detecta a los 9 días de la ovulación y en FIV 8 días después de la transferencia.
Además del mantenimiento del cuerpo lúteo, la hCG promueve la angiogénesis, la relajación del útero, la inhibición de la respuesta inmune en la superficie utero-placentaria, estimula la producción de testosterona fetal y la hiperemesis por activación de receptores a nivel cerebral.
La contribución paterna en el embrión tiene como resultado que la madre está expuesta a células alogénicas. La principal función del sistema inmune es mantener la integridad del cuerpo, repeliendo y destruyendo los antígenos foráneos. Así, mientras acepta autoinjertos, los injertos de donantes, salvo los del gemelo, sólo pueden sobrevivir cierto tiempo y luego serán rechazados.    
El antígeno que ingresa al organismo humano es identificado por los macrófagos tisulares, los que llevan parte del material extraño a los ganglios linfáticos. El tejido linfático responde diferenciando pequeños linfocitos en células "efectoras" que se dividen y se diferencian en linfocitos "sensibilizados" y en células plasmáticas, que sintetizan moléculas de anticuerpo. Las linfocitos diferenciados salen por los linfáticos eferentes e infiltran el parénquima del tejido extraño para iniciar su destrucción.
El primer anticuerpo de respuesta en el adulto es la IgM, el que es seguido en alrededor de una semana por la IgG. La memoria del sistema linfático le permite responder ante una nueva exposición al antígeno con mayor rapidez.
Sin embargo, por otro lado, existe un mecanismo de "tolerancia inmunológica", por el que la respuesta humoral bloquea los receptores activos de las células del injerto, del tumor o puede ser del huevo embrionario, impidiendo su destrucción por los linfocitos citotóxicos.    
Inmunológicamente, la implantación requiere una tolerancia materna a aloantígenos fetales (hiporrespuesta) y una evasión fetal del sistema inmunitario materno
La mayoría de las células inmunes en la decidua son uNK, que no son citotóxicas para las células del trofoblasto. Estas células son muy importantes en la tolerancia al feto y en la formación de arterias uterinas para que lleguen nutrientes y oxígeno. Cuando estas células se encuentran en concentración muy elevada en la placenta se eleva el nivel citotóxico pudiéndo poner en peligro la salud del embrión.
Las células t-colaboradoras o T-helper también están presentes en la decidua, y son de tipo Th1 responsables de la inmunidad celular, Th2, responsables de la inmunidad humoral y Th3, que producen TGF-beta e inmunosupresión. La mayoría de estas células son Th2 y Th3. Las células T reguladoras (Treg) actúan en el reconocimiento de antígenos y son responsables de la inmunotolerancia frente a los antígenos paternos durante todo el embarazo.
El sistema HLA (antígeno leucocitario humano) o complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) codifica las moléculas de superficie celular especializadas en presentar péptidos antigénicos al receptor de los linfocitos T, participando en la activación de la inmunidad adaptativa. El CMH es esencial para el reconocimiento de lo propio y lo no propio en los trasplantes, por lo que su regulación durante la gestación es fundamental para que el producto no sea rechazado. El sistema HLA está formado por 400 genes situados en el cromosoma 6. Hay 2 clases, clase I (los clásicos HLA-A, HLA-B y HLA-C, y los no clásicos HLA-E, HLA-F y HLA-G) y clase II (DR, DP y DQ).
El HLA-G es una molécula del CMH clase I no clásica, con un limitado polimorfismo, se expresa selectivamente en las células del citotrofoblasto velloso en la interfase materno-fetal, el HLA-G es una molécula implicada en la tolerancia inmunológica fisiológica como protección del embrión contra los linfocitos T citotóxicos y las células asesinas naturales de la madre, así como la tolerancia en situaciones patológicas como el cáncer.
El trofoblasto extravelloso expresa entre otras moléculas clase I no clásicas HLA-E, HLA-F y HLA-G, que actúan como receptores para células NK, donde estas moléculas actúan como reguladoras de la actividad de las mismas células NK.
De acuerdo a la mayoría de las publicaciones, las moléculas clase II se encuentran ausentes en las células trofoblásticas, tanto en ratones como en humanos. Algunas expresiones aberrantes de CMH clase II se han asociado a abortos recurrentes y penfigoide gestacional.
Durante la implantación, la decídua uterina es invadida por células del trofoblasto extravelloso (EVT) cuya función es destruir las paredes de las arterias espirales con el fin de proporcionar un adecuado flujo sanguíneo al feto. Estas células del EVT expresan una combinación inusual de moléculas del HLA clase 1 (HLA-C, HLA-E y HLA-G). La decídua es infiltrada por una población de células NK con un fenotipo distintivo CD56(brillante)CD16(-)CD3(-). Estas células son particularmente numerosas en la decidua basal en el lugar de la implantación, donde se ponen en contacto con las células trofoblásticas invasoras.  Estas células NK expresan varios receptores (CD94/NKG2, KIR y ILT) que reconocen las moléculas del HLA-1. Se piensa que la interacción entre las células NK uterinas y el trofoblasto controlan la implantación.
El trofoblasto solo expresa HLA1C, por eso los linfocitos maternos citotóxicos no interaccionan con las células fetales y no se produce el rechazo.
En resumen, es un sistema de camuflaje de los antígenos del trofoblasto y el bloqueo de la acción lesiva de los anticuerpos antiHLA.
Las células NK uterinas tienen función de inmunoregulación y producción de citokinas durante la implantación.
Los haplotipos extremadamente inhibidores (KIR AA) combinados con HLA1C2 fetales aumentan significativamente los grandes síndromes obstétricos. La interacción KIR AA-HLA2C con C2 paterno o desconocido (como ocurre en los caso de donación de ovocitos o subrogación) también aumentan estos riesgos. Además, el fenotipo C2 expresado por el trofoblasto (p. Ej. Embriones C2/C2) también aumentan el riesgo de patología obstétrica y recientemente se han relacionado con fallos de implantación.
Aún así, estos hallazgos no explican por completo la mayor parte de los fracasos de implantación recurrentes. Hasta la fecha, se han ensayado múltiples tratamientos coadyuvantes para solucionar este problema pero ninguno ha resultado concluyente de manera absoluta. Es necesario seguir estudiando los eventos que dan lugar a la implantación de un embrión para desarrollar estrategias efectivas que mejoren los resultados de técnicas de reproducción asistida en casos de fracasos de implantación.


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